Испытание регуляторных Т-клеток плюс низкие дозы интерлейкина-2 при стероидорезистентной хронической болезни «трансплантат против хозяина»

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:
• Реципиент аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Участники должны иметь резистентную к стероидам хРТПХ. Стероидорефрактерная хРТПХ определяется как наличие стойких признаков и симптомов хРТПХ (Приложение D; раздел 17.4), несмотря на применение преднизолона в дозе ≥ 0,25 мг/кг/сут (или 0,5 мг/кг через день) в течение как минимум 4 недель ( или эквивалентная дозировка чередующихся глюкокортикоидов) без полного разрешения признаков и симптомов. Участники с обширной хронической РТПХ или ограниченной хронической РТПХ, требующие системной терапии, имеют право на участие.
• Стабильная доза глюкокортикоидов в течение 4 недель до включения в исследование
• Запрещается добавление или отмена других иммунодепрессантов (например, ингибиторов кальциневрина, сиролимуса, микофенолата-мофетила) в течение 4 недель до включения в исследование. Доза иммунодепрессантов может быть скорректирована в зависимости от терапевтического диапазона этого препарата.
• Возраст пациента 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании ИЛ-2 у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0-2 (Приложение A; раздел 17.1)
• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:
• Печень: Адекватная функция печени (общий билирубин <2,0 мг/дл — исключение разрешено для участников с синдромом Жильбера; АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2x ULN), если дисфункция печени не является проявлением предполагаемой хРТПХ. Для участников с аномальными LFT как единственным проявлением cGVHD перед зачислением потребуется задокументировать GVHD при биопсии печени. Аномальные ТФП в контексте активной хРТПХ, затрагивающей другие системы органов, также могут быть разрешены, если лечащий врач документирует аномальные ТФП как соответствующие ХТПХ печени, и в этой ситуации биопсия печени не обязательна.
• Легочные: ОФВ1 ≥ 50% или DLCO(Hb) ≥ 40% от должного, за исключением случаев, когда считается, что легочная дисфункция вызвана хронической РТПХ.
• Почки: креатинин сыворотки ниже верхней границы нормальных институциональных пределов или клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73. м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• На адекватную функцию костного мозга указывает АЧН > 1000/мм3 и тромбоциты > 50 000/мм3 без факторов роста или трансфузий.
• Сердечные: отсутствие инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA, неконтролируемой стенокардии, тяжелой неконтролируемой желудочковой аритмии или электрокардиографических признаков острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
• Влияние ИЛ-2 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что химиотерапевтические агенты обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Текущая потребность в преднизолоне > 1 мг/кг/день (или эквивалент)
• Одновременное применение ингибитора кальциневрина и сиролимуса (приемлем любой препарат по отдельности)
• История тромботической микроангиопатии, гемолитико-уремического синдрома или тромботической тромбоцитопенической пурпуры
• Новые методы лечения хронической РТПХ (например, гливек, экстракорпоральный фотоферез, ритуксимаб, иммунодепрессанты) за 4 недели до
• Терапия низкими дозами ИЛ-2 за 4 недели до
• Посттрансплантационное воздействие Т-клеток или альтернативных препаратов, нацеленных на ИЛ-2 (например, АТГ, алемтузумаб, базиликсимаб, денилейкин дифтитокс) в течение 100 дней до
• Инфузия донорских лимфоцитов за 100 дней до
• Активный злокачественный рецидив
• Активная неконтролируемая инфекция
• Неспособность соблюдать режим лечения ИЛ-2
• Реципиент трансплантации органов (аллотрансплантат)
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с агентами, используемыми после аллогенной ТГСК. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску летальных инфекций. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Лица с активным неконтролируемым гепатитом B или C не подходят, поскольку они подвержены высокому риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением, после ТГСК.
• Другие исследуемые препараты в течение 4 недель до регистрации, если только это не одобрено Главным исследователем.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить.