Proef van regulatoire T-cellen plus lage dosis interleukine-2 voor steroïde-refractaire chronische graft-versus-host-ziekte

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
• Ontvanger van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Deelnemers moeten steroïde-refractaire cGVHD hebben. Steroïde-refractaire cGVHD wordt gedefinieerd als het hebben van aanhoudende tekenen en symptomen van cGVHD (bijlage D; rubriek 17.4) ondanks het gebruik van prednison ≥ 0,25 mg/kg/dag (of 0,5 mg/kg om de andere dag) gedurende ten minste 4 weken ( of gelijkwaardige dosering van alternatieve glucocorticoïden) zonder volledige verdwijning van tekenen en symptomen. Deelnemers met uitgebreide chronische GVHD of beperkte chronische GVHD die systemische therapie nodig hebben, komen in aanmerking.
• Stabiele dosis glucocorticoïden gedurende 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Geen toevoeging of aftrek van andere immunosuppressiva (bijv. calcineurineremmers, sirolimus, mycofenolaat-mofetil) gedurende 4 weken voorafgaand aan inschrijving. De dosis van immunosuppressieve geneesmiddelen kan worden aangepast op basis van het therapeutisch bereik van dat geneesmiddel
• Patiënt leeftijd 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van IL-2 bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus 0-2 (bijlage A; paragraaf 17.1)
• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:
• Lever: Adequate leverfunctie (totale bilirubine <2,0 mg/dl uitzondering toegestaan ​​bij deelnemers met het syndroom van Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2x ULN), tenzij leverdisfunctie een manifestatie is van vermoedelijke cGVHD. Voor deelnemers met abnormale LFT's als enige manifestatie van cGVHD, is gedocumenteerde GVHD op leverbiopsie vereist voorafgaand aan inschrijving. Abnormale LFT's in de context van actieve cGVHD waarbij andere orgaansystemen betrokken zijn, kunnen ook worden toegestaan ​​als de behandelend arts documenteert dat de abnormale LFT's consistent zijn met hepatische cGVHD, en in deze situatie is een leverbiopsie niet verplicht.
• Pulmonair: FEV1 ≥ 50% of DLCO(Hb) ≥ 40% van voorspeld, tenzij pulmonale disfunctie wordt geacht te wijten te zijn aan chronische GVHD
• Nier: serumcreatinine lager dan de bovengrens van de normale institutionele limieten of creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Adequate beenmergfunctie aangegeven door ANC>1000/mm3 en bloedplaatjes>50.000/mm3 zonder groeifactoren of transfusies
• Cardiaal: Geen myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of NYHA klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• De effecten van IL-2 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat chemotherapeutische middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Aanhoudende behoefte aan prednison >1 mg/kg/dag (of equivalent)
• Gelijktijdig gebruik van calcineurine-remmer plus sirolimus (beide middelen alleen zijn acceptabel)
• Geschiedenis van trombotische microangiopathie, hemolytisch-uremisch syndroom of trombotische trombocytopenische purpura
• Nieuwe chronische GVHD-therapieën (bijv. gleevec, extracorporale fotoferese, rituximab, immunosuppressiva) in de 4 weken voorafgaand
• Lage dosis IL-2-therapie in de 4 weken ervoor
• Blootstelling na transplantatie aan T-cel of alternatieve IL-2-gerichte medicatie (bijv. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) binnen 100 dagen voorafgaand
• Infusie van donorlymfocyten binnen 100 dagen voorafgaand
• Actieve kwaadaardige terugval
• Actieve ongecontroleerde infectie
• Onvermogen om te voldoen aan het IL-2-behandelingsregime
• Ontvanger van een orgaantransplantatie (allograft).
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de middelen die worden gebruikt na allogene HSCT. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Personen met actieve ongecontroleerde hepatitis B of C komen niet in aanmerking omdat ze een hoog risico lopen op dodelijke behandelingsgerelateerde hepatotoxiciteit na HSCT.
• Andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt.