Ensayo de células T reguladoras más dosis bajas de interleucina-2 para la enfermedad crónica de injerto contra huésped resistente a los esteroides

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:
• Receptor de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Los participantes deben tener cGVHD resistente a los esteroides. La cGVHD refractaria a esteroides se define como tener signos y síntomas persistentes de cGVHD (Apéndice D; sección 17.4) a pesar del uso de prednisona a ≥ 0,25 mg/kg/día (o 0,5 mg/kg en días alternos) durante al menos 4 semanas ( o dosis equivalente de glucocorticoides alternativos) sin una resolución completa de los signos y síntomas. Los participantes con EICH crónica extensa o EICH crónica limitada que requieren terapia sistémica son elegibles.
• Dosis estable de glucocorticoides durante 4 semanas antes de la inscripción
• Ninguna adición o sustracción de otros medicamentos inmunosupresores (p. ej., inhibidores de la calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetilo) durante las 4 semanas anteriores a la inscripción. La dosis de medicamentos inmunosupresores puede ajustarse en función del rango terapéutico de ese fármaco.
• Paciente de 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de IL-2 en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-2 (Apéndice A; sección 17.1)
• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:
• Hepático: función hepática adecuada (bilirrubina total <2,0 mg/dl, excepto permitido en participantes con síndrome de Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2x LSN), a menos que la disfunción hepática sea una manifestación de presunta cGVHD. Para los participantes con LFT anormales como única manifestación de cGVHD, se requerirá GVHD documentado en una biopsia de hígado antes de la inscripción. También se pueden permitir LFT anormales en el contexto de cGVHD activa que involucre otros sistemas de órganos si el médico tratante documenta que los LFT anormales son compatibles con cGVHD hepático, y no se exigirá una biopsia de hígado en esta situación.
• Pulmonar: FEV1 ≥ 50 % o DLCO(Hb) ≥ 40 % del valor teórico, a menos que se considere que la disfunción pulmonar se debe a EICH crónica
• Renal: creatinina sérica inferior al límite superior de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Función adecuada de la médula ósea indicada por RAN > 1000/mm3 y plaquetas > 50 000/mm3 sin factores de crecimiento ni transfusiones
• Cardíaco: sin infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Se desconocen los efectos de la IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Requerimiento continuo de prednisona >1 mg/kg/día (o equivalente)
• Uso simultáneo de inhibidor de la calcineurina más sirolimus (cualquier agente solo es aceptable)
• Antecedentes de microangiopatía trombótica, síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica
• Nuevas terapias crónicas de GVHD (p. gleevec, fotoféresis extracorpórea, rituximab, medicamentos inmunosupresores) en las 4 semanas previas
• Terapia con dosis bajas de IL-2 en las 4 semanas previas
• Exposición posterior al trasplante a células T o medicamentos alternativos dirigidos a IL-2 (p. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) dentro de los 100 días anteriores
• Infusión de linfocitos de donante dentro de los 100 días anteriores
• Recidiva maligna activa
• Infección activa no controlada
• Incapacidad para cumplir con el régimen de tratamiento con IL-2
• Receptor de trasplante de órganos (aloinjerto)
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes utilizados después del HSCT alogénico. Además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las personas con hepatitis B o C activa no controlada no son elegibles, ya que tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento después del HSCT.
• Otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que lo autorice el investigador principal.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.