Försök med regulatoriska T-celler plus lågdos interleukin-2 för steroid-refraktär kronisk graft-versus-värdsjukdom
En fas I-studie av regulatoriska T-celler plus lågdos interleukin-2 för steroid-refraktär kronisk graft-versus-värdsjukdom
Denna forskningsstudie är en klinisk fas I-studie, som testar säkerheten hos en undersökningskombination av IL-2 plus donatorantiinflammatoriska Treg-celler och försöker också definiera den lämpliga dosen av undersökningskombinationen av IL-2 plus donatorantiinflammatoriska Treg-celler att använda för vidare studier. IL-2 är involverat i cellsignalering och reglering av vita blodkroppar (WBC). WBC är en del av immunsystemet. Treg-celler är också en del av immunsystemet; de är involverade i antiinflammatoriska svar. "Undersökande" betyder att kombinationen av IL-2 och antiinflammatorisk Treg-cellinfusion studeras. Det betyder också att FDA (U.S. Food and Drug Administration) inte har godkänt kombinationen av IL-2 och antiinflammatorisk Treg-cellinfusion för användning hos personer med cGVHD.
Kronisk GVHD är ett medicinskt tillstånd som kan uppstå efter att du har fått din benmärgs-, stamcells- eller navelsträngsblodtransplantation från en givare. Donatorns immunsystem kan känna igen din kropp (värden) som främmande och försöka "avvisa" den. Denna process är känd som graft-versus-host-sjukdom.
Traditionell standardterapi för att behandla cGVHD är prednison (steroider). Deltagarna i denna studie har inte svarat på steroidbehandling. Utredarna försöker bedöma säkerheten och optimal dos för kombinationen av IL-2 plus donatorantiinflammatoriska Treg-celler, som kan hjälpa till att kontrollera cGVHD genom att stoppa donatorns immunsystem från att "avvisa" din kropp.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Efter screeningprocedurerna bekräftar du att du är berättigad att delta i forskningsstudien: Om du deltar i denna forskningsstudie kommer du (och din givare) att ha följande tester och procedurer:
Insamling av donatorlymfocyter: Lymfocyter är en typ av vita blodkroppar som är involverade i immunsystemet. Din ursprungliga märg-/stamcellsdonator kommer att genomgå en insamling av vita blodkroppar som kallas leukaferes. Blod från venen i ena armen kommer att cirkuleras genom en speciell maskin för att avlägsna de vita blodkropparna, och resten av blodet kommer att återföras till givarens andra arm. Cellerna som samlas in från leukaferesen kommer att skickas till laboratoriet där mängden vita blodkroppar som samlas in kommer att mätas. Ett prov kommer att tas ut för studietestning och de återstående lymfocyterna kommer att läggas åt sidan för infusion.
Bearbetning av donatorlymfocyter: När lymfocyterna har samlats in från din donator kommer CliniMACS-systemet att berika (företrädesvis välja) antalet Treg-celler. Prover kommer att tas före och efter bearbetning av CliniMACS-systemet för att undersöka cellerna. Efter att ha genomfört de nödvändiga säkerhetstesterna kommer de Treg-berikade donatorlymfocytcellerna att vara redo för administrering.
Donator Cellular Infusion (DCI): De Treg-berikade donatorlymfocyterna kommer att infunderas genom en intravenös (I.V.) kateter under cirka 5-10 minuter. Före infusionen kommer du att få Tylenol och Benadryl för att förhindra transfusionsrelaterade reaktioner. Du kommer att observeras i cirka 1 timme efter infusionen. Den totala förväntade tiden du kommer att spendera på kliniken är cirka 2 timmar.
Eftersom utredarna letar efter den högsta engångsdosen av de antiinflammatoriska donatorcellerna som kan administreras säkert i kombination med IL-2 utan allvarliga eller ohanterliga biverkningar hos deltagare som har cGVHD, är det inte alla som deltar i denna forskningsstudie. kommer att få samma dos av donatorcellerna. Celldosen du får kommer att bero på antalet deltagare som har varit inskrivna i studien före dig och hur väl de har tolererat sina celldoser.
Studieläkemedel: Du kommer att ge dig själv eller ges IL-2 dagligen genom en injektion under huden. Du kommer att göra detta en gång varje dag i 8 veckor, från och med dagen för infusion av donator Treg-cell. Du har då 4 veckors ledighet från IL-2.
IL-2 kommer att tillhandahållas i engångssprutor (endast engångssprutor) för att kylas hemma vid 36 - 46°F (2 - 8°C).
Under de första 6 veckorna av IL-2 kommer du att fortsätta att ta steroider och andra immunhämmande mediciner utan att ändra den dos som din läkare har ställt in för dig medan du är på IL-2. Efter 6 veckors IL-2-behandling kan din läkare minska mängden steroider du tar.
Om din cGVHD förbättras efter 8 veckor på IL-2, kan du ha möjlighet att fortsätta behandlingen med längre varaktighet. Behandling med lång varaktighet är daglig IL-2-behandling med start vid studiens slutbesök efter vecka 12. Din läkare kommer att diskutera detta alternativ med dig. Om du fortsätter med förlängd IL-2-behandling efter att ha avslutat utvärderingen vecka 12, kommer du att bedömas enligt följande schema:
- Klinikbesök för utvärdering av toxicitet och klinisk nytta ungefär var 4:e vecka
- Immunologiska analyser ungefär var 8:e vecka. Immunologiska analyser kommer att mäta effekten av IL-2 på immunceller.
Läkemedelsdagbok: Varje dag under de första 8 veckorna du tar IL-2 och varje dag under förlängningsperioden IL-2 (om tillämpligt) kommer du att bli ombedd att i en läkemedelsdagbok dokumentera när du tog läkemedlet och var du injicerade det. Dagboken kommer också att innehålla särskilda instruktioner för att ta studieläkemedlet. Dagboken kommer också att fråga om hela sprutan injicerades och om det fanns andra problem relaterade till IL-2. Du kommer att bli ombedd att lämna tillbaka din läkemedelsdagbok till kliniken var 14:e dag medan du får IL-2. Om du fortsätter att ta IL-2 i förlängningsperioden kommer du att returnera din läkemedelsdagbok var 8:e vecka (vid ditt klinikbesök).
Kroniska GVHD-bedömningar: Medan du studerar kommer en medlem av studieteamet att undersöka dig för att utvärdera din cGVHD. Dessa bedömningar kan omfatta undersökning av din hud, leder/muskler, ögon, mun, lungor och mag-tarmsystemet (till exempel om du har upplevt något illamående, kräkningar, diarré, svårigheter att svälja). Utredarna kommer också att titta på rörelseomfånget för olika kroppsdelar (till exempel dina armar).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Dana-Farber Cancer Insitute
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:
- Mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
- Deltagare måste ha steroid-refraktär cGVHD. Steroidrefraktär cGVHD definieras som att ha ihållande tecken och symtom på cGVHD (Bilaga D; avsnitt 17.4) trots användning av prednison vid ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg varannan dag) i minst 4 veckor ( eller motsvarande dosering av alternativa glukokortikoider) utan fullständig upplösning av tecken och symtom. Deltagare med antingen omfattande kronisk GVHD eller begränsad kronisk GVHD som kräver systemisk terapi är berättigade.
- Stabil dos av glukokortikoider i 4 veckor före inskrivning
- Inget tillägg eller subtraktion av andra immunsuppressiva läkemedel (t.ex. kalcineurin-hämmare, sirolimus, mykofenolat-mofetil) under 4 veckor före inskrivning. Dosen av immunsuppressiva läkemedel kan justeras baserat på läkemedlets terapeutiska intervall
- Patientens ålder 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av IL-2 hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
- ECOG-prestandastatus 0-2 (Bilaga A; avsnitt 17.1)
- Deltagare måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:
- Lever: Tillräcklig leverfunktion (total bilirubin <2,0 mg/dl-undantag tillåtet hos deltagare med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2x ULN), såvida inte leverdysfunktion är en manifestation av förmodad cGVHD. För deltagare med onormala LFTs som den enda manifestationen av cGVHD, kommer dokumenterad GVHD på leverbiopsi att krävas före registreringen. Onormala LFTs i samband med aktiv cGVHD som involverar andra organsystem kan också tillåtas om den behandlande läkaren dokumenterar de onormala LFTs som överensstämmande med hepatisk cGVHD, och en leverbiopsi kommer inte att krävas i denna situation.
- Lung: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % av förväntad, såvida inte lungdysfunktion bedöms bero på kronisk GVHD
- Njure: Serumkreatinin mindre än övre gräns för normala institutionella gränser eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
- Tillräcklig benmärgsfunktion indikerad med ANC>1000/mm3 och trombocyter>50.000/mm3 utan tillväxtfaktorer eller transfusioner
- Hjärtat: Ingen hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
- Effekterna av IL-2 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.
- Pågående prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller motsvarande)
- Samtidig användning av calcineurin-hämmare plus sirolimus (endera medlet ensamt är acceptabelt)
- Historik av trombotisk mikroangiopati, hemolytiskt-uremiskt syndrom eller trombotisk trombocytopen purpura
- Nya kroniska GVHD-terapier (t.ex. gleevec, extrakorporeal fotoferes, rituximab, immunsuppressiva läkemedel) under de fyra veckorna innan
- Lågdos IL-2-behandling under 4 veckor före
- Post-transplantation exponering för T-cell eller alternativ IL-2 riktad medicinering (t.ex. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) inom 100 dagar före
- Donatorlymfocytinfusion inom 100 dagar före
- Aktivt malignt återfall
- Aktiv okontrollerad infektion
- Oförmåga att följa IL-2-behandlingsregimen
- Organtransplantat (allograft) mottagare
- HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med de medel som används efter allogen HSCT. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
- Individer med aktiv okontrollerad hepatit B eller C är inte berättigade eftersom de löper hög risk för dödlig behandlingsrelaterad hepatotoxicitet efter HSCT.
- Andra prövningsläkemedel inom 4 veckor före inskrivningen, om de inte godkänts av huvudutredaren.
- Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, bör amningen avbrytas.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Treg-berikad infusion plus 8 veckors lågdos Interleukin-2
Treg-berikad celldos: Deltagarna kommer att inriktas på en definierad dos av donator-Treg-berikade totala kärnförsedda celler.
Initial inskrivning kommer att vara på måldosnivå A. Efterföljande kohorter kommer att doseskaleras/de-eskaleras enligt schemat.
Interleukin-2: Från och med dagen för Treg-berikad cellinfusion kommer varje deltagare att få daglig subkutan IL-2 för självadministrering i 8 veckor, följt av ett 4-veckors uppehåll.
IL-2 kommer att administreras på poliklinisk basis.
Förväntade toxiciteter och potentiella risker samt dosändringar beskrivs i avsnitt 6 (Förväntade toxiciteter och doseringsförseningar/dosändringar).
|
Treg-berikad celldos: Deltagarna kommer att inriktas på en definierad dos av donator-Treg-berikade totala kärnförsedda celler.
Initial inskrivning kommer att vara på måldosnivå A. Efterföljande kohorter kommer att doseskaleras/deeskaleras enligt schemat
Interleukin-2: Från och med dagen för Treg-berikad cellinfusion kommer varje deltagare att få daglig subkutan IL-2 för självadministrering i 8 veckor, följt av ett 4-veckors uppehåll.
IL-2 kommer att administreras på poliklinisk basis.
Förväntade toxiciteter och potentiella risker samt dosändringar beskrivs i avsnitt 6 (Förväntade toxiciteter och doseringsförseningar/dosändringar).
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Biverkningsprofil och den maximalt tolererade dosen av Treg-berikad infusion plus 8 veckors lågdos IL-2
Tidsram: 24 veckor efter Treg-infusion, med fortsatt uppföljning för deltagare på långvarig IL-2-behandling.
|
Biverkningar anses vara dosbegränsande toxiciteter enligt kriterierna som definieras i protokollets avsnitt 6.2.
Om 1 eller 0 av 5 deltagare i samma dosnivåkohort upplever en DLT, kommer eskalering till nästa dosnivå att ske.
Om detta är dosnivå C, är dos C MTD.
Om 2 eller fler deltagare av 5 i samma dosnivå upplever en DLT, kommer den föregående dosnivån att vara MTD.
Om detta är dosnivå A upphör ackumuleringen.
|
24 veckor efter Treg-infusion, med fortsatt uppföljning för deltagare på långvarig IL-2-behandling.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
För att fastställa genomförbarheten av Treg-berikad infusion plus 8 veckors lågdos IL-2
Tidsram: 2 år
|
I de första 10 produkterna, om 6 eller färre produkter uppfyller utsläppskriterierna, kommer systemet att anses vara omöjligt och studien kommer att avslutas tidigt.
|
2 år
|
|
Kliniskt svar av cGVHD enligt NIH-konsensuskriterierna på Treg-berikad infusion plus 8 veckors lågdos IL-2
Tidsram: Baslinje och 8 veckor efter Treg-infusion
|
Utredarna kommer att gradera deltagarnas cGVHD enligt NIH-riktlinjerna vid baslinjen och efter 8 veckors lågdos IL-2 efter Treg-infusion.
cGVHD-svaret kommer att bedömas enligt NIH konsensuskriterier.
|
Baslinje och 8 veckor efter Treg-infusion
|
|
Expansion av Treg-celler i det perifera blodet efter en Treg-berikad infusion plus 8 veckors lågdos IL-2
Tidsram: Baslinje, slutet av veckorna 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 av studiedeltagandet. Även var 8:e vecka för deltagare som fortsätter med IL-2-behandling med förlängd varaktighet
|
Perifera blodprover kommer att tas vid olika tidpunkter för immunologisk analys inklusive mätning av kvantitativa förändringar i individuella immuncellpopulationer, plasmanivåer av IL-2 och immunsuppressiv förmåga hos de expanderade Treg-cellerna.
|
Baslinje, slutet av veckorna 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 av studiedeltagandet. Även var 8:e vecka för deltagare som fortsätter med IL-2-behandling med förlängd varaktighet
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: John Koreth, MBBS, DPhil, Dana-Farber Cancer Institute
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Organisera lunginflammation
- Immunsystemets sjukdomar
- Luftvägssjukdomar
- Lungsjukdomar
- Bronkialsjukdomar
- Lungsjukdomar, obstruktiv
- Bronchiolit Obliterans
- Bronkiolit
- Bronkit
- Graft vs Host Disease
- Bronkiolit Obliterans syndrom
- Peptider
- Aminosyror, peptider och proteiner
- Proteiner
- Biologiska faktorer
- Intercellulära signalpeptider och proteiner
- Cytokiner
- Interleukiner
- Lymfokiner
- Interleukin-2
Andra studie-ID-nummer
- 13-281
- R01CA183559-01 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .