Utprøving av regulatoriske T-celler pluss lavdose interleukin-2 for steroid-refraktær kronisk graft-versus-vertssykdom

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:
• Mottaker av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Deltakere må ha steroid-refraktær cGVHD. Steroid-refraktær cGVHD er definert som å ha vedvarende tegn og symptomer på cGVHD (vedlegg D; avsnitt 17.4) til tross for bruk av prednison ved ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg annenhver dag) i minst 4 uker ( eller tilsvarende dosering av alternative glukokortikoider) uten fullstendig oppløsning av tegn og symptomer. Deltakere med enten omfattende kronisk GVHD eller begrenset kronisk GVHD som krever systemisk terapi er kvalifisert.
• Stabil dose av glukokortikoider i 4 uker før påmelding
• Ingen tillegg eller subtraksjon av andre immunsuppressive medisiner (f.eks. calcineurin-hemmere, sirolimus, mykofenolat-mofetil) i 4 uker før registrering. Dosen av immunsuppressive legemidler kan justeres basert på det terapeutiske området for det legemidlet
• Pasient alder 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av IL-2 hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-2 (vedlegg A; avsnitt 17.1)
• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:
• Lever: Tilstrekkelig leverfunksjon (total bilirubin <2,0 mg/dl-unntak tillatt hos deltakere med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2x ULN), med mindre leverdysfunksjon er en manifestasjon av antatt cGVHD. For deltakere med unormale LFTs som eneste manifestasjon av cGVHD, vil dokumentert GVHD på leverbiopsi være nødvendig før påmelding. Unormale LFT-er i sammenheng med aktiv cGVHD som involverer andre organsystemer kan også tillates hvis den behandlende legen dokumenterer de unormale LFT-ene som samsvarer med hepatisk cGVHD, og ​​en leverbiopsi vil ikke være påbudt i denne situasjonen.
• Lunge: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % av forventet, med mindre pulmonal dysfunksjon anses å skyldes kronisk GVHD
• Nyre: Serumkreatinin mindre enn øvre grense for normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon angitt med ANC>1000/mm3 og blodplater>50 000/mm3 uten vekstfaktorer eller transfusjoner
• Hjerte: Ingen hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering eller NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Effekten av IL-2 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien.
• Pågående prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller tilsvarende)
• Samtidig bruk av calcineurin-hemmer pluss sirolimus (enten av midlene alene er akseptable)
• Anamnese med trombotisk mikroangiopati, hemolytisk-uremisk syndrom eller trombotisk trombocytopenisk purpura
• Nye kroniske GVHD-terapier (f.eks. gleevec, ekstrakorporeal fotoferese, rituximab, immunsuppressive medisiner) i de 4 ukene før
• Lavdose IL-2-behandling i de 4 ukene før
• Post-transplantasjon eksponering for T-celle eller alternativ IL-2 målrettet medisin (f.eks. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) innen 100 dager før
• Donorlymfocyttinfusjon innen 100 dager før
• Aktivt malignt tilbakefall
• Aktiv ukontrollert infeksjon
• Manglende evne til å overholde IL-2 behandlingsregime
• Mottaker av organtransplantasjon (allograft).
• HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med midlene som brukes etter allogen HSCT. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Personer med aktiv ukontrollert hepatitt B eller C er ikke kvalifiserte da de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet etter HSCT.
• Andre undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før registrering, med mindre det er godkjent av hovedetterforskeren.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes.