Studie mit regulatorischen T-Zellen plus niedrig dosiertem Interleukin-2 für steroidrefraktäre chronische Graft-versus-Host-Disease

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:
• Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
• Die Teilnehmer müssen eine Steroid-refraktäre cGVHD haben. Eine steroidrefraktäre cGVHD ist definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer cGVHD (Anhang D; Abschnitt 17.4) trotz der Anwendung von Prednison mit ≥ 0,25 mg/kg/Tag (oder 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag) für mindestens 4 Wochen ( oder äquivalente Dosierung von alternativen Glukokortikoiden) ohne vollständiges Verschwinden der Anzeichen und Symptome. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit entweder ausgedehnter chronischer GVHD oder begrenzter chronischer GVHD, die eine systemische Therapie erfordern.
• Stabile Dosis von Glukokortikoiden für 4 Wochen vor der Einschreibung
• Keine Zugabe oder Subtraktion anderer immunsuppressiver Medikamente (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Sirolimus, Mycophenolat-Mofetil) für 4 Wochen vor der Einschreibung. Die Dosis von immunsuppressiven Arzneimitteln kann basierend auf der therapeutischen Breite dieses Arzneimittels angepasst werden
• Patientenalter 18 Jahre alt. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von IL-2 bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Anhang A; Abschnitt 17.1)
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen:
• Leber: Angemessene Leberfunktion (Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl – Ausnahme zulässig bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN), es sei denn, die Leberfunktionsstörung ist eine Manifestation einer vermuteten cGVHD. Für Teilnehmer mit anormalen LFTs als einziger Manifestation von cGVHD ist vor der Einschreibung eine dokumentierte GVHD bei einer Leberbiopsie erforderlich. Auffällige LFTs im Zusammenhang mit aktiver cGVHD, an denen andere Organsysteme beteiligt sind, können auch zugelassen werden, wenn der behandelnde Arzt die auffälligen LFTs als konsistent mit einer hepatischen cGVHD dokumentiert und eine Leberbiopsie in dieser Situation nicht angeordnet wird.
• Pulmonal: FEV1 ≥ 50 % oder DLCO(Hb) ≥ 40 % des Sollwerts, es sei denn, es wird angenommen, dass die Lungenfunktionsstörung auf eine chronische GVHD zurückzuführen ist
• Nieren: Serum-Kreatinin unter der Obergrenze der normalen institutionellen Grenzwerte oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, angezeigt durch ANC>1000/mm3 und Blutplättchen>50.000/mm3 ohne Wachstumsfaktoren oder Transfusionen
• Herz: Kein Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Erregungsleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Die Wirkungen von IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Laufender Prednisonbedarf > 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent)
• Gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitor plus Sirolimus (beide Wirkstoffe allein sind akzeptabel)
• Geschichte der thrombotischen Mikroangiopathie, des hämolytisch-urämischen Syndroms oder der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura
• Neue Therapien für chronische GVHD (z. Gleevec, extrakorporale Photopherese, Rituximab, immunsuppressive Medikamente) in den 4 Wochen davor
• Niedrig dosierte IL-2-Therapie in den 4 Wochen davor
• Exposition gegenüber T-Zellen oder alternativen IL-2-gerichteten Medikamenten nach der Transplantation (z. ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Denileukin Diftitox) innerhalb von 100 Tagen zuvor
• Spender-Lymphozyten-Infusion innerhalb von 100 Tagen vor
• Aktiver maligner Rückfall
• Aktive unkontrollierte Infektion
• Unfähigkeit, das IL-2-Behandlungsschema einzuhalten
• Organtransplantat (Allotransplantat)-Empfänger
• HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den nach allogener HSZT verwendeten Mitteln nicht geeignet. Darüber hinaus sind diese Personen einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C sind nicht förderfähig, da sie ein hohes Risiko einer tödlichen behandlungsbedingten Hepatotoxizität nach HSZT haben.
• Andere Prüfmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, sofern nicht vom Hauptprüfarzt genehmigt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.