Testi säätelevien T-solujen ja pieniannoksisen interleukiini-2:n hoidosta kroonisen steroidirefraktorin siirrännäis-isäntätaudin hoitoon
Vaiheen I koe säätelevistä T-soluista sekä pieniannoksisesta interleukiini-2:sta steroideja vasten kestävien kroonisten siirrännäisten vastaan isäntätautiin
Tämä tutkimustutkimus on vaiheen I kliininen tutkimus, jossa testataan IL-2:n ja luovuttajan anti-inflammatoristen Treg-solujen yhdistelmän turvallisuutta ja yritetään myös määrittää sopiva annos IL-2:n ja luovuttajan anti-inflammatorisen yhdistelmän tutkittavalle yhdistelmälle. Treg-soluja käytettäväksi jatkotutkimuksissa. IL-2 osallistuu solujen signalointiin ja valkosolujen (WBC) säätelyyn. Valkosolut ovat osa immuunijärjestelmää. Treg-solut ovat myös osa immuunijärjestelmää; ne ovat mukana anti-inflammatorisissa vasteissa. "Tutkiva" tarkoittaa, että IL-2:n ja tulehdusta ehkäisevän Treg-soluinfuusion yhdistelmää tutkitaan. Se tarkoittaa myös, että FDA (Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto) ei ole hyväksynyt IL-2:n ja tulehdusta ehkäisevän Treg-soluinfuusion yhdistelmää käytettäväksi ihmisillä, joilla on cGVHD.
Krooninen GVHD on lääketieteellinen tila, joka voi ilmaantua sen jälkeen, kun olet saanut luuytimen, kantasolun tai napanuoraveren siirron luovuttajalta. Luovuttajan immuunijärjestelmä voi tunnistaa kehosi (isäntänsä) vieraaksi ja yrittää "hylätä" sen. Tämä prosessi tunnetaan graft-versus-host -taudina.
Perinteinen standardihoito cGVHD:n hoitoon on prednisoni (steroidit). Tämän tutkimuksen osallistujat eivät ole reagoineet steroidihoitoon. Tutkijat haluavat arvioida turvallisuutta ja optimaalista annosta IL-2:n ja luovuttajan anti-inflammatoristen Treg-solujen yhdistelmälle, joka voi auttaa hallitsemaan cGVHD:tä estämällä luovuttajan immuunijärjestelmää "hylkäämästä" kehoasi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kun seulontamenettelyt vahvistavat, että olet oikeutettu osallistumaan tutkimustutkimukseen: Jos osallistut tähän tutkimukseen, sinulle (ja luovuttajallesi) suoritetaan seuraavat testit ja menettelyt:
Luovuttajien lymfosyyttien kokoelma: Lymfosyytit ovat eräänlaisia valkosoluja, jotka liittyvät immuunijärjestelmään. Alkuperäinen luuytimen/kantasoluluovuttajasi käy läpi yhden valkosolukeräystoimenpiteen, jota kutsutaan leukafereesiksi. Toisen käden suonesta tuleva veri kierrätetään erityisen koneen kautta valkosolujen poistamiseksi, ja loput verestä palautetaan luovuttajan toiseen käsivarteen. Leukafereesista kerätyt solut lähetetään laboratorioon, jossa mitataan kerättyjen valkosolujen määrä. Näyte otetaan tutkimustestausta varten ja jäljellä olevat lymfosyytit jätetään syrjään infuusiota varten.
Luovuttajan lymfosyyttien käsittely: Kun lymfosyytit on kerätty luovuttajaltasi, CliniMACS System -laite rikastaa (mieluiten valitsee) Treg-solujen määrän. Näytteet otetaan ennen CliniMACS-järjestelmän käsittelyä ja sen jälkeen solujen tutkimiseksi. Kun tarvittavat turvallisuustestit on suoritettu, Treg-rikastetut luovuttajan lymfosyyttisolut ovat valmiita annettavaksi.
Donor Cellular Infusion (DCI): Treg-rikastetut luovuttajan lymfosyytit infusoidaan suonensisäisen (I.V.) katetrin kautta noin 5-10 minuutin aikana. Ennen infuusiota saat Tylenolia ja Benadrylia verensiirtoon liittyvien reaktioiden estämiseksi. Sinua tarkkaillaan noin 1 tunnin ajan infuusion jälkeen. Arvioitu kokonaisaika klinikalla on noin 2 tuntia.
Koska tutkijat etsivät suurinta kerta-annosta anti-inflammatorisia luovuttajasoluja, jotka voidaan antaa turvallisesti yhdessä IL-2:n kanssa ilman vakavia tai hallitsemattomia sivuvaikutuksia osallistujille, joilla on cGVHD, kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat eivät saavat saman annoksen luovuttajasoluja. Saamasi soluannos riippuu tutkimukseen ennen sinua osallistuneiden osallistujien lukumäärästä ja siitä, kuinka hyvin he ovat sietäneet soluannoksensa.
Tutkimuslääke: Annat itsellesi tai sinulle annetaan IL-2:ta päivittäin injektiona ihon alle. Teet tämän kerran päivässä 8 viikon ajan luovuttajan Treg-soluinfuusion päivästä alkaen. Sinulla on sitten 4 viikkoa IL-2-taukoa.
IL-2 toimitetaan kertakäyttöisissä (vain kertakäyttöisissä) ruiskuissa, jotka on säilytettävä kotona jääkaapissa 2 - 8 °C (36–46 °F).
IL-2:n ensimmäisten kuuden viikon aikana jatkat steroidien ja muiden immuunijärjestelmää heikentävien lääkkeiden käyttöä muuttamatta lääkärisi sinulle määräämää annosta, kun käytät IL-2:ta. Kuuden viikon IL-2-hoidon jälkeen lääkärisi saattaa vähentää käyttämiesi steroidien määrää.
Jos cGVHD:si paranee 8 viikon IL-2-hoidon jälkeen, sinulla voi olla mahdollisuus jatkaa pidennettyä hoitoa. Pitkäkestoinen hoito on päivittäistä IL-2-hoitoa, joka alkaa tutkimuksen lopussa viikon 12 jälkeen. Lääkärisi keskustelee tästä vaihtoehdosta kanssasi. Jos jatkat pidennettyä IL-2-hoitoa viikon 12 arvioinnin jälkeen, sinut arvioidaan seuraavan aikataulun mukaan:
- Kliinikkakäynnit toksisuuden ja kliinisen hyödyn arvioimiseksi noin 4 viikon välein
- Immunologiset määritykset noin 8 viikon välein. Immunologiset määritykset mittaavat IL-2:n vaikutusta immuunisoluihin.
Lääkepäiväkirja: Joka päivä ensimmäisten 8 viikon ajan, kun otat IL-2:ta ja joka päivä pidennetyn IL-2:n aikana (jos mahdollista), sinua pyydetään dokumentoimaan lääkepäiväkirjaan, milloin otit lääkkeen ja missä pisti sen. Päiväkirja sisältää myös erityiset ohjeet tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden ottamisesta. Päiväkirja kysyy myös, onko koko ruisku ruiskutettu ja onko muita IL-2:een liittyviä ongelmia. Sinua pyydetään palauttamaan lääkepäiväkirjasi klinikalle 14 päivän välein, kun saat IL-2:ta. Jos jatkat IL-2:n käyttöä pidennetyssä jaksossa, palautat lääkepäiväkirjasi 8 viikon välein (klinikallasi).
Krooniset GVHD-arvioinnit: Kun olet opiskelemassa, tutkimusryhmän jäsen tutkii sinut cGVHD:si arvioimiseksi. Näihin arviointeihin voi kuulua ihosi, nivelten/lihasten, silmien, suun, keuhkojen ja ruoansulatuskanavan tutkiminen (esimerkiksi onko sinulla pahoinvointia, oksentelua, ripulia, nielemisvaikeuksia). Tutkijat tarkastelevat myös kehon eri osien (esimerkiksi käsivarsien) liikeratoja.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Dana-Farber Cancer Insitute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vastaanottaja
- Osallistujilla tulee olla steroideja kestävä cGVHD. Steroideille refraktaarisella cGVHD:llä määritellään jatkuvat cGVHD:n merkit ja oireet (liite D; kohta 17.4) huolimatta siitä, että prednisonia on käytetty ≥ 0,25 mg/kg/vrk (tai 0,5 mg/kg joka toinen päivä) vähintään 4 viikon ajan ( tai vastaava vaihtoehtoisten glukokortikoidien annostelu) ilman oireiden täydellistä häviämistä. Osallistujat, joilla on joko laaja krooninen GVHD tai rajoitettu krooninen GVHD, jotka vaativat systeemistä hoitoa, ovat kelvollisia.
- Vakaa glukokortikoidiannos 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
- Muita immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kalsineuriini-inhibiittorit, sirolimuusi, mykofenolaattimofetiili) ei ole lisätty tai vähennetty 4 viikkoon ennen ilmoittautumista. Immunosuppressiivisten lääkkeiden annosta voidaan muuttaa kyseisen lääkkeen terapeuttisen alueen perusteella
- Potilaan ikä 18 vuotta. Koska IL-2:n käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle.
- ECOG-suorituskykytila 0-2 (Liite A; kohta 17.1)
- Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla:
- Maksa: Riittävä maksan toiminta (kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl - poikkeus sallittu osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN), ellei maksan toimintahäiriö ole osoitus oletetusta cGVHD:stä. Osallistujilta, joilla on epänormaalit LFT:t ainoana cGVHD:n ilmentymänä, vaaditaan dokumentoitu GVHD maksabiopsiasta ennen ilmoittautumista. Epänormaalit LFT:t aktiivisen cGVHD:n yhteydessä, johon liittyy muita elinjärjestelmiä, voidaan myös sallia, jos hoitava lääkäri dokumentoi epänormaalit LFT:t vastaamaan maksan cGVHD:tä, eikä maksabiopsiaa vaadita tässä tilanteessa.
- Keuhko: FEV1 ≥ 50 % tai DLCO(Hb) ≥ 40 % ennustetusta, ellei keuhkojen toimintahäiriön katsota johtuvan kroonisesta GVHD:stä
- Munuaiset: Seerumin kreatiniini pienempi kuin normaalin laitosrajojen yläraja tai kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
- Riittävä luuytimen toiminta, jonka ANC > 1000/mm3 ja verihiutaleet > 50 000/mm3 ilman kasvutekijöitä tai verensiirtoja
- Sydän: Ei sydäninfarktia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai NYHA:n luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta angina pectoria, vakavia hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai EKG-merkkejä akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
- IL-2:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska kemoterapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
Poissulkemiskriteerit:
- Osallistujat, joilla on jokin seuraavista ehdoista seulonnassa, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen.
- Jatkuva prednisonin tarve > 1 mg/kg/vrk (tai vastaava)
- Kalsineuriini-inhibiittorin ja sirolimuusin samanaikainen käyttö (kumpi tahansa aine yksinään on hyväksyttävä)
- Aiemmin tromboottinen mikroangiopatia, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä tai tromboottinen trombosytopeeninen purppura
- Uudet krooniset GVHD-hoidot (esim. gleevec, kehonulkoinen fotofereesi, rituksimabi, immunosuppressiiviset lääkkeet) 4 viikkoa ennen
- Pieniannoksinen IL-2-hoito 4 viikkoa ennen
- Elinsiirron jälkeinen altistuminen T-soluille tai vaihtoehtoiselle IL-2:lle kohdistetulle lääkkeelle (esim. ATG, alemtutsumabi, basiliksimabi, denileukiini diftitox) 100 päivän sisällä ennen
- Luovuttajan lymfosyytti-infuusio 100 päivän sisällä ennen
- Aktiivinen pahanlaatuinen uusiutuminen
- Aktiivinen hallitsematon infektio
- Kyvyttömyys noudattaa IL-2-hoito-ohjelmaa
- Elinsiirron (allograftin) saaja
- HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska allogeenisen HSCT:n jälkeen käytettävien aineiden kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä henkilöillä on lisääntynyt riski saada tappavia infektioita. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
- Henkilöt, joilla on aktiivinen hallitsematon B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suuri riski saada kuolemaan johtava hoitoon liittyvä maksatoksisuus HSCT:n jälkeen.
- Muut tutkimuslääkkeet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, ellei päätutkija ole antanut lupaa.
- Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta mahdollisten teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten vuoksi. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta, imetys on lopetettava.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Treg-rikastettu infuusio ja 8 viikon pieni annos interleukiini-2:ta
Tregillä rikastettu soluannos: Osallistujat kohdennetaan määrättyyn annokseen luovuttajan Tregillä rikastettuja tumallisia soluja.
Ensimmäinen rekisteröinti tapahtuu tavoiteannostasolla A. Seuraavien kohortien annosta nostetaan/deeskaloidaan kaavion mukaisesti.
Interleukiini-2: Treg-rikastetun soluinfuusion päivästä alkaen jokainen osallistuja saa päivittäin ihon alle annettavaa IL-2:ta itseannostelua varten 8 viikon ajan, jota seuraa 4 viikon tauko.
IL-2:ta annetaan avohoidossa.
Odotetut myrkyllisyydet ja mahdolliset riskit sekä annosmuutokset on kuvattu kohdassa 6 (Odotetut myrkyllisyydet ja annostelun viivästykset/annoksen muuttaminen).
|
Tregillä rikastettu soluannos: Osallistujat kohdennetaan määrättyyn annokseen luovuttajan Tregillä rikastettuja tumallisia soluja.
Ensimmäinen rekisteröinti tapahtuu tavoiteannostasolla A. Seuraavien kohortien annosta nostetaan/deeskaloidaan kaavion mukaisesti
Interleukiini-2: Treg-rikastetun soluinfuusion päivästä alkaen jokainen osallistuja saa päivittäin ihon alle annettavaa IL-2:ta itseannostelua varten 8 viikon ajan, jota seuraa 4 viikon tauko.
IL-2:ta annetaan avohoidossa.
Odotetut myrkyllisyydet ja mahdolliset riskit sekä annosmuutokset on kuvattu kohdassa 6 (Odotetut myrkyllisyydet ja annostelun viivästykset/annoksen muuttaminen).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumaprofiili ja Treg-rikastetun infuusion ja 8 viikon pieniannoksisen IL-2:n suurin siedettävä annos
Aikaikkuna: 24 viikkoa Treg-infuusion jälkeen ja jatkuva seuranta pidennetyn IL-2-hoidon aikana.
|
Haittatapahtumia pidetään annosta rajoittavina toksisuuksina protokollan kohdassa 6.2 määriteltyjen kriteerien mukaan.
Jos 1 tai 0 viidestä osallistujasta samassa annostason kohortissa kokee DLT:n, siirrytään seuraavalle annostasolle.
Jos tämä on annostaso C, niin annos C on MTD.
Jos 2 tai useampi osallistuja viidestä samalla annostasolla kokee DLT:n, edellinen annostaso on MTD.
Jos tämä on annostaso A, kertyminen pysähtyy.
|
24 viikkoa Treg-infuusion jälkeen ja jatkuva seuranta pidennetyn IL-2-hoidon aikana.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tregillä rikastetun infuusion ja 8 viikon pieniannoksisen IL-2:n toteutettavuuden määrittämiseksi
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Ensimmäisessä 10 tuotteessa, jos 6 tai vähemmän tuotetta täyttää julkaisukriteerit, järjestelmä katsotaan mahdottomaksi ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti.
|
2 vuotta
|
|
NIH:n konsensuskriteerien määrittelemän cGVHD:n kliininen vaste Treg-rikastettuun infuusioon ja 8 viikon pieniannoksiseen IL-2:een
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 8 viikkoa Treg-infuusion jälkeen
|
Tutkijat arvioivat osallistujien cGVHD:n NIH:n ohjeiden mukaisesti lähtötilanteessa ja 8 viikon pieniannoksisen IL-2-annoksen jälkeen Treg-infuusion jälkeen.
cGVHD-vaste arvioidaan NIH:n konsensuskriteerien mukaisesti.
|
Lähtötilanne ja 8 viikkoa Treg-infuusion jälkeen
|
|
Treg-solujen laajeneminen ääreisveressä Tregillä rikastetun infuusion ja 8 viikon pieniannoksisen IL-2:n jälkeen
Aikaikkuna: Lähtötilanne, opintojen odotusviikkojen 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 loppu. Myös 8 viikon välein osallistujille, jotka jatkavat pidennettyä IL-2-hoitoa
|
Perifeerisiä verinäytteitä otetaan eri ajankohtina immunologista analyysiä varten, mukaan lukien yksittäisten immuunisolupopulaatioiden kvantitatiivisten muutosten mittaus, IL-2:n plasmatasot ja laajentuneiden Treg-solujen immunosuppressiokyky.
|
Lähtötilanne, opintojen odotusviikkojen 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 loppu. Myös 8 viikon välein osallistujille, jotka jatkavat pidennettyä IL-2-hoitoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: John Koreth, MBBS, DPhil, Dana-Farber Cancer Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Keuhkokuumeen järjestäminen
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Keuhkoputken sairaudet
- Keuhkosairaudet, obstruktiiviset
- Obliterans keuhkoputkentulehdus
- Bronkioliitti
- Keuhkoputkentulehdus
- Siirrännäinen vs. isäntätauti
- Bronchiolitis Obliterans -oireyhtymä
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Biologiset tekijät
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Sytokiinit
- Interleukiini
- Lymfokiinit
- Interleukiini-2
Muut tutkimustunnusnumerot
- 13-281
- R01CA183559-01 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .