Essai de cellules T régulatrices plus interleukine-2 à faible dose pour la maladie chronique du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :
• Receveur d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Les participants doivent avoir une cGVHD réfractaire aux stéroïdes. La GVHDc réfractaire aux stéroïdes est définie comme ayant des signes et des symptômes persistants de GVHDc (annexe D ; section 17.4) malgré l'utilisation de prednisone à ≥ 0,25 mg/kg/jour (ou 0,5 mg/kg tous les deux jours) pendant au moins 4 semaines ( ou dosage équivalent de glucocorticoïdes alternatifs) sans résolution complète des signes et symptômes. Les participants atteints de GVHD chronique étendue ou de GVHD chronique limitée nécessitant un traitement systémique sont éligibles.
• Dose stable de glucocorticoïdes pendant 4 semaines avant l'inscription
• Aucune addition ou soustraction d'autres médicaments immunosuppresseurs (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, sirolimus, mycophénolate-mofétil) pendant 4 semaines avant l'inscription. La dose des médicaments immunosuppresseurs peut être ajustée en fonction de la plage thérapeutique de ce médicament
• Âge du patient 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'IL-2 chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0-2 (Annexe A ; section 17.1)
• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :
• Hépatique : fonction hépatique adéquate (bilirubine totale < 2,0 mg/dl - exception autorisée chez les participants atteints du syndrome de Gilbert ; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x LSN), à moins que le dysfonctionnement hépatique ne soit une manifestation d'une GVHD présumée. Pour les participants présentant des LFT anormaux comme seule manifestation de cGVHD, une GVHD documentée sur une biopsie hépatique sera requise avant l'inscription. Des LFT anormaux dans le contexte d'une GVHDc active impliquant d'autres systèmes d'organes peuvent également être autorisés si le médecin traitant documente les LFT anormaux comme étant compatibles avec une GVHDc hépatique, et une biopsie du foie ne sera pas obligatoire dans cette situation.
• Pulmonaire : VEMS ≥ 50 % ou DLCO(Hb) ≥ 40 % de la valeur prévue, à moins que la dysfonction pulmonaire ne soit considérée comme due à une GVHD chronique
• Rénal : Créatinine sérique inférieure à la limite supérieure des limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse indiquée par ANC> 1000/mm3 et plaquettes> 50 000/mm3 sans facteurs de croissance ni transfusions
• Cardiaque: Aucun infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Les effets de l'IL-2 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.
• Besoin continu de prednisone > 1 mg/kg/jour (ou équivalent)
• Utilisation concomitante d'un inhibiteur de la calcineurine et de sirolimus (l'un ou l'autre agent seul est acceptable)
• Antécédents de microangiopathie thrombotique, de syndrome hémolytique et urémique ou de purpura thrombocytopénique thrombotique
• Les nouvelles thérapies chroniques contre la GVHD (par ex. gleevec, photophérèse extracorporelle, rituximab, médicaments immunosuppresseurs) dans les 4 semaines précédant
• Traitement à faible dose d'IL-2 dans les 4 semaines précédant
• Exposition post-transplantation aux lymphocytes T ou à d'autres médicaments ciblant l'IL-2 (par ex. ATG, alemtuzumab, basiliximab, dénileukine diftitox) dans les 100 jours précédant
• Perfusion de lymphocytes du donneur dans les 100 jours précédant
• Rechute maligne active
• Infection active non contrôlée
• Incapacité à se conformer au régime de traitement à l'IL-2
• Receveur d'une greffe d'organe (allogreffe)
• Les personnes séropositives sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents utilisés après une GCSH allogénique. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les personnes atteintes d'hépatite B ou C active non contrôlée ne sont pas éligibles car elles présentent un risque élevé d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement après GCSH.
• Autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription, sauf autorisation du chercheur principal.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu.