多嚢胞性卵巣症候群患者の腸内微生物叢

- 科学的背景

不妊症は、夫婦の 15% に影響を与える主要な健康問題です。 これらの症例の約半分は女性の要因に起因しており、その中で無排卵が主な原因です。 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) のために、生殖年齢の全女性の約 5% が無排卵です。 生殖能力への影響に加えて、PCOS は健康上および美容上の大きな問題を引き起こし、女性の生活の質に大きな影響を与えます。 PCOS は、心血管疾患や 2 型糖尿病に関連していますが、これらが卵巣機能不全によって引き起こされているのか、それとも共通点に起因しているのかは不明です。

• PCOS
• 臨床像:

多嚢胞性卵巣症候群は、無排卵、座瘡、多毛症 (高アンドロゲン症に起因する)、および血清 LH と FSH の比率の逆転から構成されます。 PCOSの女性の大部分は太りすぎであり、PCOSの女性のかなりの割合が末梢インスリン感受性が低下しています. このインスリン抵抗性の直接的な原因はまだ謎のままです。 これらすべての特徴により、PCOS の女性はメタボリック シンドロームに関連する患者のグループとして位置づけられます。 バラノバ等。 (2011) は、「多嚢胞性卵巣症候群をメタボリック シンドロームの卵巣症状と見なすことが適切と思われる」とさえ述べています。

- 遺伝学

PCOSのすべての女性が血縁者に罹患しているわけではありませんが、家族性クラスターが一般的であり、PCOSの女性の兄弟はアンドロゲンデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の血清レベルが高くなっています. PCOS の最終的な臨床的発現は、遺伝的素因だけでなく、栄養要因にも起因します。 分析のいくつかのアプローチを使用した家族研究は、症候群の原因である可能性がある最大 40 の候補遺伝子を示唆しました。 これらの中には、ステロイド産生経路、ゴナドトロピン受容体シグナル伝達経路、インスリンシグナル伝達経路、および成長因子シグナル伝達経路からの遺伝子が含まれていました。 CYP11 の多型と高アンドロゲン症との関連を除いて、これらの候補遺伝子のいずれも PCOS と決定的に関連していませんでした。 PCOS の遺伝パターンは明らかではなく、常染色体優性を支持する証拠もあれば、支持しない証拠もあります。 最近、TNF 受容体 2 遺伝子のエクソン 6 のメチオニン 196 アルギニン多型 (676 T-->G) が高アンドロゲン症および PCOS と関連していることが示されましたが、遺伝子型は高アンドロゲン症またはインスリン感受性に関連する臨床的または生化学的変数に影響を与えませんでした。肥満との関連はありませんでした。 PCOS 感受性におけるカルパイン 10 遺伝子の役割も、バリアント LH 受容体の役割と同様に示唆されました。

性ホルモン結合遺伝子も有望でしたが、期待外れでした。 X 染色体の不活性化の様式は、PCOD との不一致の姉妹のリスクと関連しているように見えますが、この点に関連する特定の遺伝子はありません。 多くの複雑な疾患と同様に、多嚢胞性卵巣症候群の遺伝率は研究者を避けてきました。 家族集約研究は症候群の遺伝的要素を明確に示していますが、単純なメンデルモデルはその遺伝様式を特徴付けていません. 代わりに、複数の遺伝子座とエピジェネティックな修飾が表現型に関与している可能性があります。 候補遺伝子アプローチは、生物学的妥当性に基づいて潜在的な遺伝子を分析するための改良された統計的および技術的方法に依存しています。 ステロイド産生、インスリン抵抗性、ゴナドトロピン機能、および肥満に影響を与える経路は、調査のための潜在的な遺伝子を提供します。 表現型の多様性、男性の表現型の欠如、分析の複数の試み、およびサンプルサイズの小ささなどの障害が、これらの取り組みを妨げています。 ゲノムワイド解析は、多くの疾患の遺伝的背景を解明するためのゴールド スタンダードとなっています。 PCOD 対コントロールの最新かつ包括的なそのような分析は、Chen et al (2011) によって実施され、いくつかの候補遺伝子が定義されましたが、可能な因果関係の機械的理解はまだ遠いです.

• 腸内細菌叢
• 全般的：

ポストゲノム時代は、人間の生理学の理解にいくつかのブレークスルーをもたらしました。 最も顕著なものの 1 つは、私たちの消化管には、私たち自身の体よりも 100 倍多くの生きた (細菌) 細胞があるという認識です。 この発見は、細菌株を培養する必要なく、その DNA 署名によって細菌株の存在を定義する能力によって可能になりました。 さらに、これらの菌株の定義により、主要な分類学的区分への割り当てが可能になり、正当に腸内細菌集団の多様性の「プロファイリング」と呼ばれるものが可能になります。 このように、私たちの腸内微生物の総個体数を指定するために、新しい用語が「微生物叢」という造語になりました. さらに、腸内微生物叢における特定の酵素および酵素ファミリーの存在を定義することも可能になり、全体的な腸内微生物代謝能力の概要が可能になります。 特定の人間の病理学と生理学的状態に関連するため、さまざまな分類学的および代謝プロファイルを特徴付けることが現在大きな関心事です。

特定の人間の病理に関連する微生物叢のプロファイルが特徴付けられると、どちらが卵でどちらが鶏であるかという重要な問題が生じます。 つまり、病態とそれに関連することが示されている微生物叢のどちらが原因なのでしょうか? いくつかの問題について、最近の研究は微生物叢が原因である可能性が最も高いことを証明しました.マウスへの微生物叢の実験的移植は、人間の病気を連想させる状態の発症につながりました. しかし、世界中のさまざまな場所における人間集団の微生物叢の違いは、民族性、食事、およびその他の環境要因が腸内微生物叢に有意な影響を与える可能性を高めています. 結局のところ、腸内微生物叢と多くの人間の状態との関連の研究は、主に因果関係の理解の可能性と将来の是正措置に関する提案に向けて、関心のある主要な主題を明らかにする可能性があります.

- 女性

女性は一生の間にいくつかの主要な生理的変化を経験します。 1 つ目は思春期で、通常は一生に 1 回以上の受胎と妊娠が続き、最後は更年期です。 妊娠中の女性の腸内細菌叢は、妊娠していない女性と比較して大幅に変化していることが最近の先駆的な研究で示されたように、これらは腸内細菌叢の動的変化に関連している可能性があります. さらに、いくつかの病的状態における腸内微生物叢の特定の変化に関する証拠が蓄積されているため、PCOSに関連する無排卵性不妊症などの女性の病状は、腸内微生物叢プロファイルの特定の変化と関連している可能性があります.

当然のことながら、無排卵女性と排卵女性の違いが発見された場合、「卵 vs. 雌鶏」の問題は重要であり、ほぼ最初に取り組む必要があります。

- 全体的な研究の目的 排卵が正常な女性と PCOS に苦しむ女性との間で腸内微生物集団に違いはありますか? もしあれば、症候群の原因におけるその役割は何ですか?

具体的な目的

• PCOS の女性と正常な排卵の女性との間で微生物集団プロファイルに違いはありますか?
• 炭水化物の少ない食事と身体活動は、PCOS の女性の腸内微生物集団に変化を引き起こす可能性がありますか?

詳細な研究デザイン 特定の目的 I: PCOS の女性と正常な排卵の女性の間で微生物集団プロファイルに違いはありますか? 標準的なロッテルダム コンセンサス基準によって PCOS と診断される 30 人の女性のグループと、30 人の正常な排卵の女性が、月経出血の最初の 3 ～ 5 日間に便サンプルを提供します。 血清ホルモンと代謝プロファイルが同時に得られます。

サンプルは、GGA 研究所 (Prof. Dani Bercovich) で、前に説明した手法を使用します。 得られたデータセットは、ガリルの医学部であるオムリー・コーレン博士の研究室で、彼が以前に使用した方法を使用して分析されます。

注意点と潜在的な落とし穴 2 つのグループの腸内細菌叢は、分類上の違いも、推定代謝酵素プロファイルの違いも示さない可能性があります。 それにもかかわらず、多嚢胞性卵巣はメタボリックシンドロームと特徴を共有しており、健康な個人と比較して異なる微生物集団プロファイルを描写することが十分に文書化されているため、これら2つのアームの少なくとも1つは陽性の製品を生み出すと想定しています.

特定の目的 II: 炭水化物の少ない食事と身体活動は、PCOS の女性の腸内微生物集団の変化を誘発できるか? 食事の変更は、PCOS患者の排卵機能に好影響を与えるだけでなく、関連する美容上の懸念の一部を軽減することが長年にわたって知られています. 最も重要なことは、身体活動の追加とともに、この変化の中心となるのはこの食事の炭水化物要素です. 研究グループには低糖質食（別表）とそれに付随する身体活動プログラム（45分間の早歩き、週4～5回）を処方します。 このライフスタイルの変化の2か月後、ホルモンと代謝のプロファイルを繰り返し、2回目の便サンプルを取得します. 二次的な関心事は、ダイエットに成功する女性と成功しない女性との間でマイクロバイオームに違いがあるかどうかを調べることです. 初期の細菌集団プロファイルまたは食事から生じるもの.