HLA-DP0401 陽性の転移性がん患者に対する MAGE-A3 を標的とした T 細胞受容体免疫療法
2022年3月2日 更新者：Steven Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
リンパ球除去コンディショニングとその後の HLA-DP0401/0402 制限抗 MAGE-A3 TCR 遺伝子操作リンパ球およびアルデスロイキンの注入を用いた、MAGE-A3 を発現する転移性がんの治療に関する第 I/II 相研究
バックグラウンド：
国立がん研究所（NCI）外科部門は、転移性がん患者を治療するための実験的治療法を開発した。この治療法では、患者から白血球を採取し、研究室で大量に増殖させ、これらの特定の細胞をある種のウイルスで遺伝子改変する（レトロウイルス）を使用して腫瘍細胞のみを攻撃し、その後細胞を患者に戻します。 このタイプの治療法は遺伝子導入と呼ばれます。 このプロトコルでは、抗メラノーマ抗原ファミリー A、3 (MAGE-A3)-DP0401/0402 の遺伝子がレトロ ウイルスに組み込まれているレトロ ウイルスで患者の白血球を改変します。
目的：
この研究の目的は、注入するこれらの細胞の安全な数を決定し、これらの特定の腫瘍と戦う細胞 (抗 MAGE-A3-DP0401/0402 細胞) が腫瘍を縮小させるかどうかを確認し、治療が安全であることを確認することです。 。
資格:
- MAGE-A3 分子を発現する転移性がんを患っている 18 ～ 70 歳の成人。
デザイン：
- 精密検査段階: 患者は国立衛生研究所 (NIH) 臨床センターの外来患者として診察され、必要に応じて病歴検査、身体検査、スキャン、X 線検査、臨床検査、その他の検査を受けます。
- 白血球除去：患者が研究の要件をすべて満たしている場合、抗 MAGE-A3-DP0401/0402 細胞を作成するための白血球を取得するために白血球除去を受けます。 {白血球除去は一般的な処置であり、患者から白血球のみを除去します。}
- 治療: 細胞が成長したら、患者は入院して条件付け化学療法、抗 MAGE-A3-DP0401/0402 細胞およびアルデスロイキンを投与されます。 治療のため約4週間入院する予定だ。
- フォローアップ: 患者は身体検査、副作用の確認、臨床検査、およびスキャンのために最初の 1 年間は約 1 ～ 3 か月ごとにクリニックに戻り、その後は腫瘍が縮小している限り 6 か月から 1 年ごとに来院します。 。
調査の概要
状態
完了
詳細な説明
バックグラウンド：
- 我々は、DP0401/0402 限定メラノーマ抗原ファミリー A, 3 (MAGE-A3) 腫瘍抗原を認識する T 細胞受容体 (TCR) の $ <= 鎖の両方を含む単一のレトロウイルス ベクターを構築しました。このTCRを高効率で遺伝子導入します。
- HLA-DP0401/0402 および MAGE-A3 二重陽性腫瘍との共培養では、抗 MAGE-A3-DP0401/0402 拘束性 (抗 MAGE-A3-DP4) TCR 形質導入 T 細胞は、大量のインターフェロン ガンマ (IFN) を分泌しました。 -y) 高い特異性を持ちます。
目的:
主な目的:
- 非骨髄破壊的だがリンパ球を除去する準備レジメン後の患者に対する、抗 MAGE-A3-DP0401/0402 拘束性 (MAGE-A3-DP4) TCR およびアルデスロイキンを形質導入した自家分化クラスター 4 (CD4) 細胞の安全な投与量を決定します。 。
- このアプローチが MAGE-A3-DP4 を発現する転移性がん患者において客観的な腫瘍退縮をもたらすかどうかを判断します。
- この治療計画の毒性プロファイルを決定します。
資格:
ヒト白血球抗原 (HLA)-DP0401/0402 陽性で 18 歳以上の患者は、次の条件を満たしている必要があります。
- 腫瘍が MAGE-A3-DP4 抗原を発現する転移性がん。
- 以前に転移性疾患に対する少なくとも1回の第一選択治療を受けたが、その治療に反応しなかった、または再発したことがある。
患者には次のような症状がない可能性があります。
- 高用量のアルデスロイキン投与の禁忌。
デザイン：
- 白血球除去法によって得られた PBMC は CD4 細胞が濃縮され、抗 MAGE-A3-DP4 TCR をコードするレトロウイルス ベクター上清で形質導入されます。
- 研究は標準的な第 1 相用量漸増で開始されます。 最大耐用量（MTD）の細胞用量が決定された後、患者は試験の第 1 相部分で確立された MTD で試験の第 2 相部分に登録されます。 第 2 相部分では、患者は 2 つのコホートに分けられます。コホート 1 には転移性黒色腫患者が含まれます。コホート 2 には、腎臓がんおよび他の種類の転移がんの患者が含まれます。
- 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的だがリンパ球枯渇の準備レジメンを受け、その後、体外腫瘍反応性TCR遺伝子形質導入末梢血単核球（PBMC）とアルデスロイキンの静脈内（IV）点滴が行われます。
- 患者は、研究外の基準が満たされるまで、1～6か月ごとに腫瘍反応の完全な評価を受けます。
- 第 2 相部分で評価される 2 つの層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録される第 2 相最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つの部門のそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、見当金は加算されます。合計 41 人の評価可能な患者がその層に登録されるまで続けます。
- 両方の層の目的は、治療レジメンが 5% (p0=0.05) を除外し、適度な 20% の部分奏効 (PR) + 完全奏効を支持できる臨床奏効率と関連付けられるかどうかを判断することです。 (CR) 率 (p1=0.20)。
研究の種類
介入
入学 (実際)
21
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
-参加基準:
- 以下の方法のいずれかによって評価される、メラノーマ抗原ファミリー A, 3 (MAGE-A3) を発現する転移性または局所進行性の難治性/再発がん: MAGE- の 30,000 コピーとして定義される腫瘍組織に対する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR)グリセルアルデヒド 3-リン酸デヒドロゲナーゼ (GAPDH) コピー 10^6 あたりの A3、または切除組織の免疫組織化学によって、腫瘍細胞の 10% 以上が MAGE-A3 の 2 ～ 3+ であると定義されるか、または MAGE-A3 と反応する血清抗体。 転移性がんの診断は、国立がん研究所（NCI）の病理学研究所によって確認されます。
- 患者は、その疾患に対して有効であることがわかっている場合には、その疾患に対して以前に第一選択の標準療法（または有効なサルベージ化学療法レジメン）を受けていて、反応しなかった（進行性の疾患）か再発したことが必要です。
- 患者はヒト白血球抗原 (HLA)-DP4 陽性である必要があります。
- 直径1センチメートル（cm）未満で無症状の脳転移が3つ以下の患者が対象となる。 定位放射線手術で治療された病変が適格であるためには、治療後 1 か月間臨床的に安定していなければなりません。 外科的に切除された脳転移のある患者が対象となります。
- 18歳以上70歳以下。
- 被験者の理解能力とインフォームド・コンセント文書に署名する意欲。
- 永続的な委任状に署名する意思がある
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の臨床パフォーマンス ステータス 0 または 1
- 性別を問わず、患者はこの研究への登録時から治療後最大 4 か月間、積極的に避妊を実施する必要があります。
血清学:
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、完全な免疫システムに依存しています。 HIV 血清陽性の患者は免疫能力が低下している可能性があるため、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性により影響を受けやすくなります。)
- B 型肝炎抗原の血清陰性、C 型肝炎抗体の血清陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は RT-PCR による抗原の存在について検査を受け、C 型肝炎 C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) が陰性でなければなりません。
- 治療が胎児に及ぼす危険な影響の可能性があるため、妊娠の可能性のある女性は妊娠検査で陰性でなければなりません。
血液学
- フィルグラスチムのサポートなしで好中球の絶対数が 1000/mm^3 を超える
- 白血球 (WBC) 3000/mm^3 以上
- 血小板数が 100,000/mm^3 以上
- ヘモグロビン > 8.0 g/dl
化学：
- 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常値の上限の2.5倍以下である
- 血清クレアチニンが1.6 mg/dl以下
- 総ビリルビンが 1.5 mg/dl 以下。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者は除きます。
患者が準備レジメンを受ける時点で、以前の全身療法から 4 週間以上が経過していなければならず、患者の毒性はグレード 1 以下に回復していなければなりません (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。 患者が持っている必要があるのは、
以前の治療後に病気が進行している。 注：以前にイピリムマブの投与を受けており、胃腸（GI）毒性が証明されている患者は、通常の結腸生検を伴う通常の結腸内視鏡検査を受けなければなりません。
- 被験者はプロトコル 03-C-0277 に同時登録する必要があります。
除外基準:
- 胎児または乳児に対する治療の危険な影響の可能性があるため、妊娠または授乳中の妊娠の可能性のある女性。
- 活動性の全身感染症（例：抗感染症治療が必要）、凝固障害、またはその他の活動性の主要な医学的疾患
- あらゆる形態の原発性免疫不全症（重度複合免疫不全症など）。
- 日和見感染症の同時発生 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫系に依存しています。 免疫能力が低下した患者は、実験的治療に対する反応が鈍くなり、その毒性に対してより敏感になる可能性があります。
- 同時の全身ステロイド療法。
- -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。
- 冠動脈血行再建または虚血症状を含む心臓イベントの病歴。
以下の患者には、左室駆出率（LVEF）が 45% 以下であることが記録されている検査が必要です。
- 65歳以上
- -心房細動、心室頻拍、第2度または第3度の心臓ブロックを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心房および/または心室不整脈、または虚血性心疾患の病歴がある、または胸痛。
以下の患者を対象に、予測値の 60% 以下の努力呼気量 (FEV1) が検査されました。
- 長期にわたる喫煙歴（過去 2 年間で年間 20 箱の喫煙）。
- 呼吸機能障害の症状
- 他の治験薬の投与を受けている患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：1/フェーズ I 実験的治療
シクロホスファミドおよびフルダラビン + 抗メラノーマ抗原ファミリー A、3 (MAGE-A3)-DP4 T 細胞受容体 (TCR) 末梢血リンパ球 (PBL) + 高用量アルデスロイキンの非骨髄破壊的リンパ球枯渇準備レジメン
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0 日目: 細胞は患者治療室で 20 ～ 30 分かけて静脈内 (i.v.) 注入されます。
-7および-6日目: シクロホスファミド60 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×250 ml水中デキストロース5%溶液(D5W)を静脈内(IV)投与。
他の名前：
-7 から -3 日目: フルダラビン 25 mg/m^2 /日のピギーバック静脈内投与 (IVPB) を毎日 30 分かけて 5 日間投与。
他の名前：
アルデスロイキン 720,000 IU/kg の静脈内 (IV) (総体重に基づく) を、細胞注入後 24 時間以内に開始し、8 時間 (+/- 1 時間) ごとに 15 分間かけて最大 5 日間継続します (最大 15 回投与)。
他の名前：
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実験的：2/フェーズ II 実験的治療
シクロホスファミドおよびフルダラビン + 抗メラノーマ抗原ファミリー A、3 (MAGE-A3)-DP4 T 細胞受容体 (TCR) 末梢血リンパ球 (PBL) + 高用量アルデスロイキンの非骨髄破壊的リンパ球枯渇準備レジメン
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0 日目: 細胞は患者治療室で 20 ～ 30 分かけて静脈内 (i.v.) 注入されます。
-7および-6日目: シクロホスファミド60 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×2日間、メスナ15 mg/kg/日×250 ml水中デキストロース5%溶液(D5W)を静脈内(IV)投与。
他の名前：
-7 から -3 日目: フルダラビン 25 mg/m^2 /日のピギーバック静脈内投与 (IVPB) を毎日 30 分かけて 5 日間投与。
他の名前：
アルデスロイキン 720,000 IU/kg の静脈内 (IV) (総体重に基づく) を、細胞注入後 24 時間以内に開始し、8 時間 (+/- 1 時間) ごとに 15 分間かけて最大 5 日間継続します (最大 15 回投与)。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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抗 MAGE-A3-DP0401/0402 拘束性 (MAGE-A3-DP4) T 細胞受容体およびアルデスロイキンで形質導入された分化クラスター 4 (CD4) 細胞の最大耐容細胞量 (MTD)
時間枠：次に高い用量レベルに移行する前に、少なくとも 2 週間
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6 人中 1 人以下の患者が用量制限毒性 (DLT) (例えば、骨髄抑制とグレード 3 の発熱を除くすべてのグレード 3 以上の毒性) を経験した最高用量、または DLT の場合に研究された最高用量レベルどの線量レベルでも観察されません。
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次に高い用量レベルに移行する前に、少なくとも 2 週間
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治療に対して臨床反応を示した参加者の割合（客観的腫瘍退縮）
時間枠：細胞注入後 6 週間および 12 週間、その後 3 か月ごと x 3、その後 6 か月ごと x 2 年、その後は主任研究者の裁量により、約 6 年
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固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）v1.0によって測定された、治療に対する臨床反応（客観的腫瘍退縮）を示した参加者の割合。
完全な反応とは、すべての標的病変が消失することです。
部分奏効とは、標的病変の最長直径の合計が少なくとも 30% 減少することです。
進行とは、標的病変の最長直径の合計の少なくとも 20% の増加、または 1 つ以上の新しい病変の出現です。
そして、安定した疾患とは、部分奏効とみなすのに十分な縮小でも、進行性疾患とみなすのに十分な増加でもありません。
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細胞注入後 6 週間および 12 週間、その後 3 か月ごと x 3、その後 6 か月ごと x 2 年、その後は主任研究者の裁量により、約 6 年
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治療に関連する可能性がある、おそらく、および/または明らかに治療に関連するグレード 1 以上の有害事象の数
時間枠：細胞注入から6週間後
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治療に関連する可能性がある、おそらく、および/または確実に治療に関連する、グレード 1 以上のすべての有害事象の合計。
有害事象は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v4.0) によって評価されました。
グレード 1 は軽度、グレード 2 は中等度、グレード 3 は重度、グレード 4 は生命を脅かす、グレード 5 は有害事象に関連した死亡です。
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細胞注入から6週間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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4週間後に生存した改変T細胞受容体（TCR）細胞の数
時間枠：4週間
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フローサイトメトリーを使用して、末梢血単核球 (PBMC) サンプル中の T 細胞受容体 (TCR) およびベクターの存在を定量しました。
これは、細胞を液体中に浮遊させて計数できるようにするプロセスです。
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4週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象の共通用語基準（CTCAE v4.0）によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数。
時間枠：治療同意書に署名してから研究を中止する日、平均17か月
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以下は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v4.0) によって評価された重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数です。
非重篤な有害事象とは、医学的に好ましくない出来事のことです。
重篤な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、通常の生活機能の遂行能力の障害、先天異常/先天異常、または患者を危険にさらす重要な医療事象を引き起こす有害事象または有害反応の疑いを指します。または対象となり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
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治療同意書に署名してから研究を中止する日、平均17か月
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用量制限毒性（DLT）を有する参加者の数
時間枠：次に高い用量レベルに移行する前、約 2 週間
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用量制限毒性 (DLT) は、骨髄抑制、アルデスロイキンの予想される毒性、予想される化学療法の毒性、細胞注入後 2 時間以内に起こる即時型過敏症反応、グレード 3 の発熱、グレード 3 の代謝検査異常を除くすべてのグレード 3 以上の毒性です。 7 日以内にグレード 2 以内に回復する重大な臨床後遺症、および 10 日以内にグレード 2 以下の自己免疫毒性まで回復するグレード 3 の自己免疫。
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次に高い用量レベルに移行する前、約 2 週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Morgan RA, Dudley ME, Yu YY, Zheng Z, Robbins PF, Theoret MR, Wunderlich JR, Hughes MS, Restifo NP, Rosenberg SA. High efficiency TCR gene transfer into primary human lymphocytes affords avid recognition of melanoma tumor antigen glycoprotein 100 and does not alter the recognition of autologous melanoma antigens. J Immunol. 2003 Sep 15;171(6):3287-95. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3287.
- Robbins PF, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Dudley ME, Wunderlich JR, Nahvi AV, Helman LJ, Mackall CL, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Levy CL, Li YF, El-Gamil M, Schwarz SL, Laurencot C, Rosenberg SA. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol. 2011 Mar 1;29(7):917-24. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2537. Epub 2011 Jan 31.
- Suri A. Cancer testis antigens--their importance in immunotherapy and in the early detection of cancer. Expert Opin Biol Ther. 2006 Apr;6(4):379-89. doi: 10.1517/14712598.6.4.379.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年2月7日
一次修了 (実際)
2021年3月24日
研究の完了 (実際)
2021年3月24日
試験登録日
最初に提出
2014年4月9日
QC基準を満たした最初の提出物
2014年4月9日
最初の投稿 (見積もり)
2014年4月11日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年3月29日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年3月2日
最終確認日
2022年3月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 140052
- 14-C-0052
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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