Imunoterapia de receptores de células T visando MAGE-A3 para pacientes com câncer metastático que são positivos para HLA-DP0401
2 de março de 2022 atualizado por: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Um estudo de fase I/II do tratamento de câncer metastático que expressa MAGE-A3 usando condicionamento de linfodepleção seguido por infusão de linfócitos e aldesleucina modificados por genes anti-MAGE-A3 restritos HLA-DP0401/0402
Fundo:
O National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch desenvolveu uma terapia experimental para o tratamento de pacientes com câncer metastático que envolve a retirada de glóbulos brancos do paciente, cultivando-os em laboratório em grande número, modificando geneticamente essas células específicas com um tipo de vírus ( retrovírus) para atacar apenas as células tumorais e, em seguida, devolvê-las ao paciente. Este tipo de terapia é chamado de transferência de genes. Neste protocolo, estamos modificando os glóbulos brancos do paciente com um retrovírus que possui o gene anti-melanoma da família A, 3 (MAGE-A3)-DP0401/0402 incorporado ao retrovírus.
Objetivo:
O objetivo deste estudo é determinar um número seguro dessas células para infundir e ver se essas células específicas de combate ao tumor (células anti-MAGE-A3-DP0401/0402) causam o encolhimento dos tumores e ter certeza de que o tratamento é seguro .
Elegibilidade:
- Adulto de 18 a 70 anos com câncer metastático expressando a molécula MAGE-A3.
Projeto:
- Fase de preparação: os pacientes serão atendidos como pacientes ambulatoriais no Centro clínico do National Institutes of Health (NIH) e passarão por um histórico e exame físico, exames, radiografias, exames laboratoriais e outros testes conforme necessário
- Leucaférese: Se os pacientes atenderem a todos os requisitos para o estudo, eles serão submetidos a leucaférese para obter glóbulos brancos para produzir as células anti-MAGE-A3-DP0401/0402. {A leucaférese é um procedimento comum, que remove apenas os glóbulos brancos do paciente.}
- Tratamento: Uma vez que suas células tenham crescido, os pacientes serão internados no hospital para a quimioterapia de condicionamento, células anti-MAGE-A3-DP0401/0402 e aldesleucina. Eles ficarão no hospital por aproximadamente 4 semanas para o tratamento.
- Acompanhamento: Os pacientes retornarão à clínica para um exame físico, revisão dos efeitos colaterais, exames laboratoriais e exames a cada 1-3 meses durante o primeiro ano e, a seguir, a cada 6 meses a 1 ano, desde que os tumores estejam diminuindo .
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Descrição detalhada
Fundo:
- Construímos um único vetor retroviral que contém cadeias $ <= de um receptor de células T (TCR) que reconhece o antígeno tumoral A, 3 (MAGE-A3) da família de antígenos de melanoma restrito DP0401/0402, que pode ser usado para mediar transferência genética deste TCR com alta eficiência.
- Em co-culturas com tumores positivos duplos HLA-DP0401/0402 e MAGE-A3, as células T transduzidas por TCR anti-MAGE-A3-DP0401/0402 restritas (anti-MAGE-A3-DP4) secretaram quantidades significativas de Interferon gama (IFN -y) com alta especificidade.
Objetivos.
Objetivos primários:
- Determinar uma dose segura da administração de cluster autólogo de células de diferenciação 4 (CD4) transduzidas com um TCR anti-MAGE-A3-DP0401/0402 restrito (MAGE-A3-DP4) e aldesleucina a pacientes seguindo um regime preparativo não mieloablativo, mas de depleção linfoide .
- Determine se esta abordagem resultará em regressão tumoral objetiva em pacientes com câncer metastático expressando MAGE-A3-DP4.
- Determine o perfil de toxicidade deste regime de tratamento.
Elegibilidade:
Os pacientes que são antígenos leucocitários humanos (HLA)-DP0401/0402 positivos e 18 anos de idade ou mais devem ter
- Câncer metastático cujos tumores expressam o antígeno MAGE-A3-DP4.
- Recebeu anteriormente e não respondeu ou recorreu após pelo menos um tratamento de primeira linha para doença metastática.
Os pacientes podem não ter:
- Contra-indicações para a administração de altas doses de aldesleucina.
Projeto:
- As PBMC obtidas por leucaférese serão enriquecidas para células CD4 e transduzidas com o sobrenadante do vetor retroviral que codifica o TCR anti-MAGE-A3-DP4.
- O estudo começará em um escalonamento de dose padrão de fase 1. Após a determinação da dose celular da dose máxima tolerada (MTD), os pacientes serão inscritos na parte da fase 2 do estudo no MTD estabelecido durante a parte da fase 1 do estudo. Na parte da fase 2, os pacientes serão incluídos em duas coortes: a coorte 1 incluirá pacientes com melanoma metastático; a coorte 2 incluirá pacientes com câncer renal e outros tipos de câncer metastático.
- Os pacientes receberão um regime preparativo não mieloablativo, mas com depleção de linfócitos, que consiste em ciclofosfamida e fludarabina, seguido de infusão intravenosa de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) reativas ao tumor ex vivo, TCR transduzidas mais aldesleucina intravenosa (IV).
- Os pacientes serão submetidos a uma avaliação completa da resposta do tumor a cada 1-6 meses até que os critérios fora do estudo sejam atendidos.
- Para cada um dos 2 estratos avaliados na parte da fase 2, o estudo será conduzido usando um projeto ideal de fase 2, onde inicialmente 21 pacientes avaliáveis serão inscritos. Para cada um desses dois braços do estudo, se 0 ou 1 dos 21 pacientes apresentar uma resposta clínica, nenhum outro paciente será inscrito, mas se 2 ou mais dos primeiros 21 pacientes avaliáveis inscritos tiverem uma resposta clínica, então o acréscimo será continuar até que um total de 41 pacientes avaliáveis tenham sido inscritos nesse estrato.
- Para ambos os estratos, o objetivo será determinar se o regime de tratamento pode ser associado a uma taxa de resposta clínica que pode descartar 5% (p0=0,05) em favor de uma modesta resposta parcial (RP) de 20% + resposta completa (CR) taxa (p1=0,20).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
21
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 70 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Câncer refratário/recorrente metastático ou localmente avançado que expressa a família de antígenos de melanoma A, 3 (MAGE-A3), conforme avaliado por um dos seguintes métodos: Reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) em tecido tumoral definido como 30.000 cópias de MAGE- A3 por 10^6 cópias de gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH), ou por imuno-histoquímica de tecido ressecado definido como 10% ou mais de células tumorais sendo 2-3+ para MAGE-A3, ou anticorpo sérico reativo com MAGE-A3. O diagnóstico de câncer metastático será confirmado pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI).
- Os pacientes devem ter recebido anteriormente terapia padrão de primeira linha (ou regimes de quimioterapia de resgate eficazes) para sua doença, se comprovadamente eficaz para essa doença, e não responderam (doença progressiva) ou recorreram.
- Os pacientes devem ser antígeno leucocitário humano (HLA)-DP4 positivo.
- Pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais com menos de 1 centímetro (cm) de diâmetro e assintomáticos são elegíveis. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis por 1 mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis.
- Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos.
- Capacidade de compreensão do sujeito e disposição para assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
- Disposto a assinar uma procuração duradoura
- Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
- Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por até quatro meses após o tratamento.
Sorologia:
- Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.)
- Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado quanto à presença de antígeno por RT-PCR e ser negativo para o ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV).
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto.
Hematologia
- Contagem absoluta de neutrófilos maior que 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
- Glóbulo branco (WBC) maior ou igual a 3000/mm^3
- Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3
- Hemoglobina > 8,0 g/dl
Química:
- Alanina aminotransferase sérica (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal
- Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl.
Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente recebe o regime preparatório, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo). Os pacientes devem ter
progressão da doença após tratamento prévio. Observação: Os pacientes que receberam ipilimumabe anteriormente e apresentaram toxicidade gastrointestinal (GI) documentada devem ter uma colonoscopia normal com biópsias colônicas normais.
- Os indivíduos devem ser co-inscritos no protocolo 03-C-0277.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou bebê.
- Infecções sistêmicas ativas (por exemplo: que requerem tratamento anti-infeccioso), distúrbios de coagulação ou quaisquer outras doenças médicas graves ativas
- Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
- Infecções oportunistas concomitantes (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes com diminuição da competência imunológica podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades).
- Terapia concomitante com esteroides sistêmicos.
- História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
- História de quaisquer eventos cardíacos, incluindo revascularização coronária ou sintomas isquêmicos.
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) documentada menor ou igual a 45% é necessária em pacientes que são
- maior ou igual a 65 anos
- Arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, mas não limitadas a: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou histórico de doença cardíaca isquêmica ou dor torácica.
Volume expiratório forçado documentado (FEV1) menor ou igual a 60% do previsto testado em pacientes com:
- Uma história prolongada de tabagismo (20 pk/ano de tabagismo nos últimos 2 anos).
- Sintomas de disfunção respiratória
- Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1/Fase I Terapia Experimental
Regime preparativo de linfodepleção não mieloablativa de ciclofosfamida e fludarabina + antígeno antimelanoma família A, 3 (MAGE-A3)-DP4 receptor de células T (TCR) linfócitos do sangue periférico (PBL) + alta dose de aldesleucina
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Dia 0: as células serão infundidas por via intravenosa (i.v.) na Unidade de Cuidados do Paciente durante 20 a 30 minutos
Dias -7 e -6: Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia X 2 dias intravenoso (IV) em 250 ml de dextrose 5% em água (D5W) com Mesna 15 mg/kg/dia X 2 dias durante 1 hora.
Outros nomes:
Dias -7 a -3: Fludarabina 25 mg/m^2 /dia intravenoso piggy-back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
Outros nomes:
Aldesleucina 720.000 UI/kg intravenosa (IV) (com base no peso corporal total) durante 15 minutos a cada oito horas (+/- 1 hora), começando dentro de 24 horas após a infusão celular e continuando por até 5 dias (máximo de 15 doses).
Outros nomes:
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Experimental: 2/Fase II Terapia Experimental
Regime preparativo de linfodepleção não mieloablativa de ciclofosfamida e fludarabina + antígeno antimelanoma família A, 3 (MAGE-A3)-DP4 receptor de células T (TCR) linfócitos do sangue periférico (PBL) + alta dose de aldesleucina
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Dia 0: as células serão infundidas por via intravenosa (i.v.) na Unidade de Cuidados do Paciente durante 20 a 30 minutos
Dias -7 e -6: Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia X 2 dias intravenoso (IV) em 250 ml de dextrose 5% em água (D5W) com Mesna 15 mg/kg/dia X 2 dias durante 1 hora.
Outros nomes:
Dias -7 a -3: Fludarabina 25 mg/m^2 /dia intravenoso piggy-back (IVPB) diariamente durante 30 minutos durante 5 dias.
Outros nomes:
Aldesleucina 720.000 UI/kg intravenosa (IV) (com base no peso corporal total) durante 15 minutos a cada oito horas (+/- 1 hora), começando dentro de 24 horas após a infusão celular e continuando por até 5 dias (máximo de 15 doses).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Celular Máxima Tolerada (MTD) de Cluster de Diferenciação 4 (CD4) Células Transduzidas com um Receptor de Células T Anti-MAGE-A3-DP0401/0402 Restrito (MAGE-A3-DP4) e Aldesleucina
Prazo: Antes da progressão para o próximo nível de dose mais alto, pelo menos duas semanas
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Dose mais alta na qual menos ou igual a 1 de 6 pacientes apresentaram toxicidade limitante da dose (DLT) (todas as toxicidades de grau 3 e maiores, com exceção de mielossupressão e febre de grau 3, por exemplo) ou o nível de dose mais alto estudado se DLTs não são observados em nenhum dos níveis de dosagem.
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Antes da progressão para o próximo nível de dose mais alto, pelo menos duas semanas
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Porcentagem de participantes que tiveram uma resposta clínica ao tratamento (regressão objetiva do tumor)
Prazo: 6 e 12 semanas após a infusão de células, então a cada 3 meses x3, então a cada 6 meses x2 anos, então a critério do investigador principal, aproximadamente 6 anos
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Porcentagem de participantes que tiveram uma resposta clínica ao tratamento (regressão objetiva do tumor) medida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)v1.0.
A resposta completa é o desaparecimento de todas as lesões-alvo.
A resposta parcial é uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo.
A progressão é um aumento de pelo menos 20% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
E doença estável não é encolhimento suficiente para se qualificar para uma resposta parcial nem aumento suficiente para se qualificar para doença progressiva.
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6 e 12 semanas após a infusão de células, então a cada 3 meses x3, então a cada 6 meses x2 anos, então a critério do investigador principal, aproximadamente 6 anos
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Número de eventos adversos com notas ≥1 que são possivelmente, provavelmente e/ou definitivamente relacionados ao tratamento
Prazo: 6 semanas após a infusão de células
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Agregado de todos os eventos adversos com Graus ≥1 que são possivelmente, provavelmente e/ou definitivamente relacionados ao tratamento.
Os eventos adversos foram avaliados pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE v4.0).
Grau 1 é leve, Grau 2 é moderado, Grau 3 é grave, Grau 4 é risco de vida e Grau 5 é morte relacionada a eventos adversos.
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6 semanas após a infusão de células
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de células receptoras de células T (TCR) projetadas que sobreviveram em 4 semanas
Prazo: 4 semanas
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A presença do receptor de células T (TCR) e do vetor foi quantificada em amostras de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) usando citometria de fluxo.
É um processo pelo qual as células são suspensas em um líquido para que possam ser contadas.
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4 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos graves e não graves avaliados pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE v4.0).
Prazo: Data em que o consentimento do tratamento foi assinado até a data de encerramento do estudo, uma média de 17 meses
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos graves e não graves avaliados pelo Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v4.0).
Um evento adverso não grave é qualquer ocorrência médica desfavorável.
Um evento adverso grave é um evento adverso ou suspeita de reação adversa que resulta em morte, experiência adversa medicamentosa com risco de vida, hospitalização, interrupção da capacidade de conduzir funções normais da vida, anomalia congênita/defeito congênito ou eventos médicos importantes que colocam em risco o paciente ou sujeito e pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados anteriores mencionados.
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Data em que o consentimento do tratamento foi assinado até a data de encerramento do estudo, uma média de 17 meses
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Número de participantes com toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: Antes da progressão para o próximo nível de dose mais alto, aproximadamente 2 semanas
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Uma toxicidade limitante da dose (DLT) é todas as toxicidades de grau 3 e maiores, com exceção de mielossupressão, toxicidades esperadas de aldesleucina, toxicidades esperadas de quimioterapia, reações de hipersensibilidade imediata ocorrendo dentro de 2 horas após a infusão de células, febre de grau 3, anormalidades metabólicas de grau 3 sem sequelas clínicas significativas que se resolvem em grau 2 em 7 dias e autoimunidade de grau 3 que se resolve para toxicidade autoimune menor ou igual a grau 2 em 10 dias.
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Antes da progressão para o próximo nível de dose mais alto, aproximadamente 2 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Morgan RA, Dudley ME, Yu YY, Zheng Z, Robbins PF, Theoret MR, Wunderlich JR, Hughes MS, Restifo NP, Rosenberg SA. High efficiency TCR gene transfer into primary human lymphocytes affords avid recognition of melanoma tumor antigen glycoprotein 100 and does not alter the recognition of autologous melanoma antigens. J Immunol. 2003 Sep 15;171(6):3287-95. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3287.
- Robbins PF, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Dudley ME, Wunderlich JR, Nahvi AV, Helman LJ, Mackall CL, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Levy CL, Li YF, El-Gamil M, Schwarz SL, Laurencot C, Rosenberg SA. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol. 2011 Mar 1;29(7):917-24. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2537. Epub 2011 Jan 31.
- Suri A. Cancer testis antigens--their importance in immunotherapy and in the early detection of cancer. Expert Opin Biol Ther. 2006 Apr;6(4):379-89. doi: 10.1517/14712598.6.4.379.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
7 de fevereiro de 2014
Conclusão Primária (Real)
24 de março de 2021
Conclusão do estudo (Real)
24 de março de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
9 de abril de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
9 de abril de 2014
Primeira postagem (Estimativa)
11 de abril de 2014
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
29 de março de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de março de 2022
Última verificação
1 de março de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Processos Neoplásicos
- Neoplasias Renais
- Neoplasia Metástase
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Aldesleucina
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- 140052
- 14-C-0052
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Receptor de Células T Anti-MAGE-A3-DP4 (TCR) Linfócitos de Sangue Periférico (PBL)
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National Cancer Institute (NCI)RescindidoMelanoma | Câncer cervical | Câncer de mama | Câncer de bexiga | Câncer RenalEstados Unidos