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Immunothérapie par récepteur des lymphocytes T ciblant MAGE-A3 pour les patients atteints d'un cancer métastatique positifs au HLA-DP0401

2 mars 2022 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I/II sur le traitement du cancer métastatique qui exprime MAGE-A3 à l'aide d'un conditionnement lymphodéplétif suivi d'une perfusion de lymphocytes modifiés anti-MAGE-A3 TCR restreints HLA-DP0401/0402 et d'aldesleukine

Arrière-plan:

La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a développé une thérapie expérimentale pour traiter les patients atteints d'un cancer métastatique qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à modifier génétiquement ces cellules spécifiques avec un type de virus ( rétrovirus) pour attaquer uniquement les cellules tumorales, puis redonner les cellules au patient. Ce type de thérapie est appelé transfert de gènes. Dans ce protocole, nous modifions les globules blancs du patient avec un rétrovirus qui a le gène de la famille A, 3 (MAGE-A3)-DP0401/0402 de l'antigène anti-mélanome incorporé dans le rétrovirus.

Objectif:

Le but de cette étude est de déterminer un nombre sûr de ces cellules à infuser et de voir si ces cellules particulières de lutte contre les tumeurs (cellules anti-MAGE-A3-DP0401/0402) provoquent le rétrécissement des tumeurs et d'être certain que le traitement est sûr .

Admissibilité:

- Adulte de 18 à 70 ans atteint d'un cancer métastatique exprimant la molécule MAGE-A3.

Conception:

  • Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire
  • Leucaphérèse : Si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-MAGE-A3-DP0401/0402. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}
  • Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti-MAGE-A3-DP0401/0402 et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.
  • Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs se rétractent. .

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient à la fois et $ <= chaînes d'un récepteur de cellule T (TCR) qui reconnaît l'antigène tumoral de la famille A, 3 (MAGE-A3) de l'antigène de mélanome restreint DP0401/0402, qui peut être utilisé pour médier transfert génétique de ce TCR avec une grande efficacité.
  • Dans des co-cultures avec des tumeurs doublement positives HLA-DP0401/0402 et MAGE-A3, les lymphocytes T transduits par le TCR restreint anti-MAGE-A3-DP0401/0402 (anti-MAGE-A3-DP4) ont sécrété des quantités significatives d'interféron gamma (IFN -y) avec une grande spécificité.

Objectifs:

Objectifs principaux:

  • Déterminer une dose sûre d'administration de cellules autologues du groupe de différenciation 4 (CD4) transduites avec un TCR restreint anti-MAGE-A3-DP0401/0402 (MAGE-A3-DP4) et de l'aldesleukine aux patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais lymphoïde épuisant .
  • Déterminer si cette approche entraînera une régression tumorale objective chez les patients atteints d'un cancer métastatique exprimant MAGE-A3-DP4.
  • Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement.

Admissibilité:

Les patients qui sont positifs pour les antigènes leucocytaires humains (HLA)-DP0401/0402 et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir

  • Cancer métastatique dont les tumeurs expriment l'antigène MAGE-A3-DP4.
  • A déjà reçu et n'a pas répondu ou a récidivé après au moins un traitement de première ligne pour une maladie métastatique.

Les patients peuvent ne pas avoir :

- Contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.

Conception:

  • Les PBMC obtenus par leucaphérèse seront enrichis en cellules CD4 et transduits avec le surnageant du vecteur rétroviral codant pour le TCR anti-MAGE-A3-DP4.
  • L'étude commencera par une escalade de dose standard de phase 1. Une fois que la dose cellulaire maximale tolérée (DMT) a été déterminée, les patients seront inscrits dans la phase 2 de l'essai à la DMT établie au cours de la phase 1 de l'étude. Dans la phase 2, les patients seront inscrits dans deux cohortes : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mélanome métastatique ; la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'un cancer du rein et d'autres types de cancer métastatique.
  • Les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais épuisant les lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine, suivi d'une perfusion intraveineuse ex vivo de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) transduites par le gène TCR, réactives aux tumeurs, plus de l'aldesleukine par voie intraveineuse (IV).
  • Les patients subiront une évaluation complète de la réponse tumorale tous les 1 à 6 mois jusqu'à ce que les critères hors étude soient remplis.
  • Pour chacune des 2 strates évaluées dans la partie de phase 2, l'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase 2 où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Pour chacun de ces deux bras de l'essai, si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera recruté, mais si au moins 2 des 21 premiers patients évaluables recrutés présentent une réponse clinique, l'accumulation sera continuer jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits dans cette strate.
  • Pour les deux strates, l'objectif sera de déterminer si le schéma thérapeutique peut être associé à un taux de réponse clinique pouvant éliminer 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'une réponse partielle (RP) modeste de 20 % + réponse complète (RC) (p1=0,20).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

21

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Cancer réfractaire/récidivant métastatique ou localement avancé qui exprime l'antigène de mélanome famille A, 3 (MAGE-A3) tel qu'évalué par l'une des méthodes suivantes : réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) sur le tissu tumoral défini comme 30 000 copies de MAGE- A3 pour 10 ^ 6 copies de glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), ou par immunohistochimie de tissu réséqué défini comme 10 % ou plus de cellules tumorales étant 2-3+ pour MAGE-A3, ou anticorps sérique réactif avec MAGE-A3. Le diagnostic de cancer métastatique sera confirmé par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI).
  2. Les patients doivent avoir reçu au préalable un traitement standard de première intention (ou des schémas thérapeutiques de chimiothérapie de sauvetage efficaces) pour leur maladie, s'ils sont connus pour être efficaces pour cette maladie, et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive) soit avoir récidivé.
  3. Les patients doivent être positifs pour l'antigène leucocytaire humain (HLA)-DP4.
  4. Les patients présentant 3 métastases cérébrales ou moins de moins de 1 centimètre (cm) de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  5. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  6. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer le document de consentement éclairé.
  7. Disposé à signer une procuration durable
  8. Indice de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
  9. Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et jusqu'à quatre mois après le traitement.

  10. Sérologie :

    • Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour le virus de l'hépatite C (VHC) et l'acide ribonucléique (ARN).
  11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.

  12. Hématologie

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim
    • Globule blanc (WBC) supérieur ou égal à 3000/mm^3
    • Nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm^3
    • Hémoglobine > 8,0 g/dl

  13. Chimie:

    • Sérum alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale
    • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.

  14. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo). Les patients doivent avoir

    progression de la maladie après un traitement antérieur. Remarque : Les patients qui ont déjà reçu de l'ipilimumab et qui présentent une toxicité gastro-intestinale (GI) documentée doivent subir une coloscopie normale avec des biopsies coliques normales.

  15. Les sujets doivent être co-inscrits au protocole 03-C-0277.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  2. Infections systémiques actives (ex : nécessitant un traitement anti-infectieux), troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active
  3. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  4. Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  5. Corticothérapie systémique concomitante.
  6. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
  7. Antécédents d'événements cardiaques, y compris revascularisation coronarienne ou symptômes ischémiques.

  8. Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée inférieure ou égale à 45 % est requise chez les patients qui

    • supérieur ou égal à 65 ans
    • Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré ou antécédents de cardiopathie ischémique ou douleur thoracique.

  9. Volume expiratoire forcé documenté (FEV1) inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :

    • Antécédents prolongés de tabagisme (20 pk/an de tabagisme au cours des 2 dernières années).
    • Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
  10. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/Phase I Thérapie Expérimentale
Schéma préparatif non myéloablatif lymphodéplétif de cyclophosphamide et fludarabine + antigène anti-mélanome famille A, 3 (MAGE-A3)-DP4 récepteur des cellules T (TCR) lymphocytes du sang périphérique (PBL) + aldesleukine à haute dose
Biologique: Lymphocytes sanguins périphériques (PBL) anti-MAGE-A3-DP4 T Cell Receptor (TCR)
Jour 0 : les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (i.v.) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours intraveineux (IV) dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5S) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours en 1 heure.
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Fludarabine
Jours -7 à -3 : fludarabine 25 mg/m^2/jour intraveineux piggy-back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
  • Fludara
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum 15 doses).
Autres noms:
  • Proleukine
Expérimental: 2/Thérapie expérimentale de phase II
Schéma préparatif non myéloablatif lymphodéplétif de cyclophosphamide et fludarabine + antigène anti-mélanome famille A, 3 (MAGE-A3)-DP4 récepteur des cellules T (TCR) lymphocytes du sang périphérique (PBL) + aldesleukine à haute dose
Biologique: Lymphocytes sanguins périphériques (PBL) anti-MAGE-A3-DP4 T Cell Receptor (TCR)
Jour 0 : les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (i.v.) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours intraveineux (IV) dans 250 ml de dextrose 5 % dans l'eau (J5S) avec Mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours en 1 heure.
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Fludarabine
Jours -7 à -3 : fludarabine 25 mg/m^2/jour intraveineux piggy-back (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
  • Fludara
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) (sur la base du poids corporel total) pendant 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum 15 doses).
Autres noms:
  • Proleukine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose cellulaire maximale tolérée (DMT) de cellules du groupe de différenciation 4 (CD4) transduites avec un récepteur de cellules T anti-MAGE-A3-DP0401/0402 restreint (MAGE-A3-DP4) et de l'aldesleukine
Délai: Avant de passer au niveau de dose immédiatement supérieur, au moins deux semaines
Dose la plus élevée à laquelle moins de ou égal à 1 patient sur 6 a présenté une toxicité limitant la dose (DLT) (toutes les toxicités de grade 3 et plus à l'exception de la myélosuppression et de la fièvre de grade 3, par exemple) ou le niveau de dose le plus élevé étudié si les DLT ne sont observés à aucun des niveaux de dose.
Avant de passer au niveau de dose immédiatement supérieur, au moins deux semaines
Pourcentage de participants qui ont une réponse clinique au traitement (régression tumorale objective)
Délai: 6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x2 ans, puis à la discrétion de l'investigateur principal, environ 6 ans
Pourcentage de participants qui ont une réponse clinique au traitement (régression tumorale objective) mesurée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.0. La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles. La progression correspond à une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres les plus longs des lésions cibles ou à l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. Et une maladie stable n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour une réponse partielle ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie progressive.
6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x2 ans, puis à la discrétion de l'investigateur principal, environ 6 ans
Nombre d'événements indésirables avec des grades ≥ 1 qui sont possiblement, probablement et/ou certainement liés au traitement
Délai: 6 semaines après l'infusion cellulaire
Ensemble de tous les événements indésirables de grade ≥ 1 qui sont possiblement, probablement et/ou définitivement liés au traitement. Les événements indésirables ont été évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est grave, le grade 4 met la vie en danger et le grade 5 est le décès lié à des événements indésirables.
6 semaines après l'infusion cellulaire

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de cellules de récepteurs de lymphocytes T (TCR) modifiées qui ont survécu à 4 semaines
Délai: 4 semaines
Le récepteur des lymphocytes T (TCR) et la présence de vecteurs ont été quantifiés dans des échantillons de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) par cytométrie en flux. C'est un processus par lequel les cellules sont mises en suspension dans un liquide afin qu'elles puissent être comptées.
4 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Délai: Date à laquelle le consentement au traitement a été signé jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 17 mois
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date à laquelle le consentement au traitement a été signé jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 17 mois
Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Avant de passer au niveau de dose immédiatement supérieur, environ 2 semaines
Une toxicité dose-limitante (DLT) correspond à toutes les toxicités de grade 3 et plus à l'exception de la myélosuppression, des toxicités attendues de l'aldesleukine, des toxicités attendues de la chimiothérapie, des réactions d'hypersensibilité immédiate survenant dans les 2 heures suivant la perfusion cellulaire, de la fièvre de grade 3, des anomalies de laboratoire métaboliques de grade 3 sans des séquelles cliniques importantes qui se résolvent en grade 2 en 7 jours, et une auto-immunité de grade 3 qui se résout en une toxicité auto-immune de grade 2 inférieure ou égale en 10 jours.
Avant de passer au niveau de dose immédiatement supérieur, environ 2 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 février 2014

Achèvement primaire (Réel)

24 mars 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

24 mars 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2014

Première publication (Estimation)

11 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 mars 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 mars 2022

Dernière vérification

1 mars 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 140052
  • 14-C-0052

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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