Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клеточного рецептора, нацеленная на MAGE-A3, у пациентов с метастатическим раком, которые являются HLA-DP0401 положительными

2 марта 2022 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I/II лечения метастатического рака, который экспрессирует MAGE-A3, с использованием лимфоистощающего кондиционирования с последующей инфузией HLA-DP0401/0402 Restricted Anti-MAGE-A3 TCR-Gene Engineered лимфоцитов и алдеслейкина

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с метастатическим раком, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса ( ретровирус), чтобы атаковать только опухолевые клетки, а затем возвращать клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. В этом протоколе мы модифицируем лейкоциты пациента с помощью ретровируса, который имеет ген анти-меланомного антигена семейства A, 3 (MAGE-A3)-DP0401/0402, встроенный в ретровирус.

Цель:

Целью этого исследования является определение безопасного количества этих клеток для инфузии и проверка того, вызывают ли эти конкретные клетки, борющиеся с опухолью (клетки анти-MAGE-A3-DP0401/0402), уменьшение размеров опухоли, а также уверенность в том, что лечение безопасно. .

Право на участие:

- Возраст взрослых от 18 до 70 лет с метастатическим раком, экспрессирующим молекулу MAGE-A3.

Дизайн:

  • Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.
  • Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергнуты лейкаферезу для получения лейкоцитов для производства клеток анти-MAGE-A3-DP0401/0402. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}
  • Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, клеток анти-MAGE-A3-DP0401/0402 и альдеслейкина. Они останутся в больнице примерно на 4 недели для лечения.
  • Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. .

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, который содержит обе и $<= цепи Т-клеточного рецептора (TCR), который распознает опухолевый антиген рестриктированного DP0401/0402 меланомного антигена семейства A, 3 (MAGE-A3), который можно использовать для опосредования генетический перенос этого TCR с высокой эффективностью.
  • При совместном культивировании с двойными положительными опухолями HLA-DP0401/0402 и MAGE-A3 Т-клетки, трансдуцированные анти-MAGE-A3-DP0401/0402 (анти-MAGE-A3-DP4) TCR, секретировали значительные количества гамма-интерферона (IFN). -у) с высокой специфичностью.

Цели:

Основные цели:

  • Определить безопасную дозу введения аутологичных клеток кластера дифференцировки 4 (CD4), трансдуцированных анти-MAGE-A3-DP0401/0402 ограниченным (MAGE-A3-DP4) TCR и альдеслейкином, пациентам после немиелоаблативного, но лимфоидного подготовительного режима .
  • Определите, приведет ли этот подход к объективной регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком, экспрессирующим MAGE-A3-DP4.
  • Определите профиль токсичности этой схемы лечения.

Право на участие:

Пациенты в возрасте 18 лет и старше, являющиеся положительными по человеческим лейкоцитарным антигенам (HLA)-DP0401/0402, должны

  • Метастатический рак, опухоли которого экспрессируют антиген MAGE-A3-DP4.
  • Ранее получали и не реагировали на лечение или рецидивировали после как минимум одного лечения первой линии по поводу метастатического заболевания.

У пациентов может отсутствовать:

- Противопоказания для введения высоких доз альдеслейкина.

Дизайн:

  • РВМС, полученные с помощью лейкафереза, будут обогащены клетками CD4 и трансдуцированы супернатантом ретровирусного вектора, кодирующим анти-MAGE-A3-DP4 TCR.
  • Исследование начнется со стандартной эскалации дозы фазы 1. После определения максимально переносимой дозы (MTD) дозы клеток пациенты будут включены в фазу 2 исследования при MTD, установленном во время фазы 1 исследования. В части фазы 2 пациенты будут разделены на две когорты: когорта 1 будет включать пациентов с метастатической меланомой; когорта 2 будет включать пациентов с раком почки и другими типами метастатического рака.
  • Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием ex vivo опухолереактивных, трансдуцированных геном TCR мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) плюс внутривенное (в/в) введение альдеслейкина.
  • Пациенты будут подвергаться полной оценке ответа опухоли каждые 1-6 месяцев до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
  • Для каждой из 2 групп, оцениваемых в рамках фазы 2, исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы 2, в который первоначально будет включен 21 пациент, поддающийся оценке. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.
  • Для обоих слоев цель будет заключаться в том, чтобы определить, может ли схема лечения быть связана с частотой клинического ответа, который может исключить 5% (p0 = 0,05) в пользу умеренного частичного ответа (PR) 20% + полный ответ. (CR) показатель (p1=0,20).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

21

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Метастатический или местно-распространенный рефрактерный/рецидивирующий рак, который экспрессирует семейство меланомных антигенов A, 3 (MAGE-A3), оцениваемое одним из следующих методов: полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) на опухолевой ткани, определяемая как 30 000 копий MAGE- A3 на 10 ^ 6 копий глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), или с помощью иммуногистохимии резецированной ткани, определяемой как 10% или более опухолевых клеток, имеющих 2-3+ для MAGE-A3, или антитела сыворотки, реагирующие с MAGE-A3. Диагноз метастатического рака будет подтвержден Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
  2. Пациенты должны ранее получать стандартную терапию первой линии (или эффективные режимы химиотерапии спасения) для своего заболевания, если известно, что они эффективны для этого заболевания, и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
  3. Пациенты должны быть положительными по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)-DP4.
  4. Пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг диаметром менее 1 сантиметра (см) имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение 1 месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
  5. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 70 лет.
  6. Способность субъекта понимать и готовность подписать документ об информированном согласии.
  7. Готов подписать доверенность на длительный срок
  8. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
  9. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.

  10. Серология:

    • Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. У ВИЧ-серопозитивных пациентов может быть снижена иммунная компетентность и, следовательно, они менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
    • Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (ВГС).
  11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

  12. Гематология

    • Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
    • Лейкоциты (WBC) больше или равны 3000/мм^3
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
    • Гемоглобин > 8,0 г/дл

  13. Химия:

    • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы
    • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
    • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.

  14. С момента любой предшествующей системной терапии к моменту получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго). Пациенты должны иметь

    прогрессирование заболевания после предшествующего лечения. Примечание. Пациентам, которые ранее получали ипилимумаб и у которых задокументирована токсичность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), должна быть проведена нормальная колоноскопия с нормальными биоптатами толстой кишки.

  15. Субъекты должны быть зарегистрированы совместно в протоколе 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  2. Активные системные инфекции (например, требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или любые другие активные серьезные медицинские заболевания
  3. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  4. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  6. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  7. История любых сердечных событий, включая коронарную реваскуляризацию или симптомы ишемии.

  8. Для пациентов, которым

    • старше или равно 65 лет
    • Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени или ишемическую болезнь сердца в анамнезе, или боль в груди.

  9. Документально подтвержденный объем форсированного выдоха (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    • Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет).
    • Симптомы дыхательной недостаточности
  10. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Экспериментальная терапия фазы I
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + семейство антимеланомных антигенов A, 3 (MAGE-A3)-DP4 Т-клеточный рецептор (TCR) лимфоциты периферической крови (PBL) + высокие дозы альдеслейкина
Биологический: Анти-MAGE-A3-DP4 Т-клеточный рецептор (TCR) Лимфоциты периферической крови (PBL)
День 0: клетки будут вводиться внутривенно (в/в) в отделении ухода за пациентами в течение 20–30 минут.
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Альдеслейкин
Алдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин
Экспериментальный: 2/Экспериментальная терапия фазы II
Немиелоаблативная лимфодеплетирующая подготовительная схема циклофосфамида и флударабина + семейство антимеланомных антигенов A, 3 (MAGE-A3)-DP4 Т-клеточный рецептор (TCR) лимфоциты периферической крови (PBL) + высокие дозы альдеслейкина
Биологический: Анти-MAGE-A3-DP4 Т-клеточный рецептор (TCR) Лимфоциты периферической крови (PBL)
День 0: клетки будут вводиться внутривенно (в/в) в отделении ухода за пациентами в течение 20–30 минут.
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Флударабин
Дни от -7 до -3: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерным путем (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Альдеслейкин
Алдеслейкин 720 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая клеточная доза (MTD) кластера клеток дифференцировки 4 (CD4), трансдуцированных рестриктированным анти-MAGE-A3-DP0401/0402 Т-клеточным рецептором (MAGE-A3-DP4) и алдеслейкином
Временное ограничение: До перехода к следующему более высокому уровню дозы, по крайней мере, две недели
Наивысшая доза, при которой менее или равная 1 из 6 пациентов испытала дозолимитирующую токсичность (DLT) (все токсичности 3 степени и выше, за исключением, например, миелосупрессии и лихорадки 3 степени), или самый высокий изучаемый уровень дозы, если DLT не наблюдается ни на одном из уровней доз.
До перехода к следующему более высокому уровню дозы, по крайней мере, две недели
Процент участников, у которых есть клинический ответ на лечение (объективная регрессия опухоли)
Временное ограничение: Через 6 и 12 недель после инфузии клеток, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x2 года, затем по усмотрению главного исследователя, примерно 6 лет
Процент участников, у которых есть клинический ответ на лечение (объективная регрессия опухоли), измеренный с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.0. Полный ответ – исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ представляет собой уменьшение как минимум на 30% суммы самых длинных диаметров очагов поражения. Прогрессирование представляет собой не менее чем 20-процентное увеличение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней или появление одного или нескольких новых поражений. Стабильное заболевание не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать его как частичный ответ, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать его как прогрессирующее заболевание.
Через 6 и 12 недель после инфузии клеток, затем каждые 3 месяца x3, затем каждые 6 месяцев x2 года, затем по усмотрению главного исследователя, примерно 6 лет
Количество нежелательных явлений ≥1 степени, которые возможно, вероятно и/или определенно связаны с лечением
Временное ограничение: Через 6 недель после введения клеток
Совокупность всех нежелательных явлений со степенью ≥1, которые возможно, вероятно и/или определенно связаны с лечением. Нежелательные явления оценивались в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). 1-я степень — легкая, 2-я — умеренная, 3-я — тяжелая, 4-я — опасная для жизни, 5-я — смерть, связанная с побочными эффектами.
Через 6 недель после введения клеток

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество клеток со сконструированным Т-клеточным рецептором (TCR), которые выжили через 4 недели
Временное ограничение: 4 недели
Присутствие Т-клеточного рецептора (TCR) и вектора количественно определяли в образцах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) с использованием проточной цитометрии. Это процесс, при котором клетки подвешиваются в жидкости, чтобы их можно было подсчитать.
4 недели

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0).
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, в среднем 17 месяцев
Здесь представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, в среднем 17 месяцев
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: До перехода к следующему, более высокому уровню дозы, приблизительно 2 недели
Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) — это все токсичности 3-й степени и выше, за исключением миелосупрессии, ожидаемой токсичности альдеслейкина, ожидаемой токсичности химиотерапии, реакций гиперчувствительности немедленного типа, возникающих в течение 2 часов после инфузии клеток, лихорадки 3-й степени, метаболических лабораторных отклонений 3-й степени без значительные клинические последствия, которые разрешаются в пределах 2 степени в течение 7 дней, и аутоиммунитет 3 степени, который разрешается до менее или равной аутоиммунной токсичности 2 степени в течение 10 дней.
До перехода к следующему, более высокому уровню дозы, приблизительно 2 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 марта 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

24 марта 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 апреля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

9 апреля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 апреля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

29 марта 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 марта 2022 г.

Последняя проверка

1 марта 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 140052
  • 14-C-0052

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться