HLA-DP0401 양성인 전이성 암 환자를 위한 MAGE-A3를 표적으로 하는 T 세포 수용체 면역요법
2022년 3월 2일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
HLA-DP0401/0402 제한된 항-MAGE-A3 TCR-유전자 조작 림프구 및 알데스류킨 주입 후 림프고갈 컨디셔닝을 사용하여 MAGE-A3를 발현하는 전이성 암 치료에 대한 I/II상 연구
배경:
국립 암 연구소(NCI) 수술 분과는 전이성 암 환자를 치료하기 위한 실험적 치료법을 개발했습니다. 환자에게서 백혈구를 채취하여 실험실에서 대량으로 배양하고 이러한 특정 세포를 일종의 바이러스로 유전적으로 변형하는 것입니다. 레트로바이러스)를 사용하여 종양 세포만 공격한 다음 세포를 환자에게 다시 제공합니다. 이러한 유형의 치료를 유전자 전달이라고 합니다. 이 프로토콜에서는 레트로바이러스에 통합된 항 흑색종 항원 계열 A, 3(MAGE-A3)-DP0401/0402에 대한 유전자가 있는 레트로바이러스로 환자의 백혈구를 변형합니다.
목적:
이 연구의 목적은 주입할 이러한 세포의 안전한 수를 결정하고 이러한 특정 종양과 싸우는 세포(항-MAGE-A3-DP0401/0402 세포)가 종양을 축소시키는지 확인하고 치료가 안전한지 확인하는 것입니다. .
적임:
- MAGE-A3 분자를 발현하는 전이성 암이 있는 18-70세의 성인.
설계:
- 정밀 검사 단계: 환자는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 외래 환자로 진료를 받고 필요에 따라 병력 및 신체 검사, 스캔, 엑스레이, 실험실 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
- 백혈구 성분채집술: 환자가 연구의 모든 요구 사항을 충족하는 경우 백혈구 성분채집술을 통해 항-MAGE-A3-DP0401/0402 세포를 만들기 위한 백혈구를 얻습니다. {Leukapheresis는 환자에게서 백혈구만을 제거하는 일반적인 절차입니다.}
- 치료: 일단 세포가 성장하면 환자는 컨디셔닝 화학요법, 항-MAGE-A3-DP0401/0402 세포 및 알데스류킨을 위해 병원에 입원하게 됩니다. 그들은 치료를 위해 약 4주 동안 병원에 머물 것입니다.
- 후속 조치: 환자는 신체 검사, 부작용 검토, 실험실 테스트 및 스캔을 위해 처음 1년 동안 약 1-3개월마다 그리고 종양이 축소되는 동안 6개월에서 1년마다 병원으로 돌아갑니다. .
연구 개요
상태
완전한
상세 설명
배경:
- 우리는 매개에 사용될 수 있는 DP0401/0402 제한된 흑색종 항원 계열 A, 3(MAGE-A3) 종양 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)의 $ <= 사슬을 모두 포함하는 단일 레트로바이러스 벡터를 구축했습니다. 고효율로 이 TCR의 유전자 전달.
- HLA-DP0401/0402 및 MAGE-A3 이중 양성 종양과의 공동 배양에서 항-MAGE-A3-DP0401/0402 제한(항-MAGE-A3-DP4) TCR 형질도입 T 세포는 상당한 양의 인터페론 감마(IFN)를 분비했습니다. -y) 특이성이 높습니다.
목표:
주요 목표:
- 항-MAGE-A3-DP0401/0402 제한(MAGE-A3-DP4) TCR 및 알데스류킨으로 형질도입된 자가 분화 4(CD4) 세포의 안전한 투여량을 골수 절제가 아닌 림프구 고갈 준비 요법을 따르는 환자에게 결정 .
- 이 접근법이 MAGE-A3-DP4를 발현하는 전이성 암 환자에서 객관적인 종양 퇴행을 초래하는지 확인하십시오.
- 이 치료 요법의 독성 프로필을 결정합니다.
적임:
인간 백혈구 항원(HLA)-DP0401/0402 양성이고 18세 이상인 환자는
- 종양이 MAGE-A3-DP4 항원을 발현하는 전이성 암.
- 이전에 전이성 질환에 대한 적어도 하나의 1차 치료를 받은 후 무반응자이거나 재발했습니다.
환자는 다음이 없을 수 있습니다.
- 고용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.
설계:
- 백혈구성분채집술로 얻은 PBMC는 CD4 세포가 풍부해지고 항-MAGE-A3-DP4 TCR을 암호화하는 레트로바이러스 벡터 상청액으로 형질도입됩니다.
- 연구는 표준 1단계 용량 증량으로 시작됩니다. 최대 내약 용량(MTD) 세포 용량이 결정된 후 환자는 연구의 1상 부분 동안 설정된 MTD에서 시험의 2상 부분에 등록됩니다. 2상 부분에서, 환자는 2개의 코호트로 분류될 것이다: 코호트 1은 전이성 흑색종 환자를 포함할 것이고; 코호트 2에는 신장암 및 다른 유형의 전이성 암 환자가 포함됩니다.
- 환자는 사이클로포스파미드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 예비 요법을 받은 후 체외 종양 반응성 TCR 유전자 형질도입 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 정맥(IV) 알데스류킨을 정맥주사합니다.
- 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 1-6개월마다 종양 반응에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다.
- 2상 부분에서 평가된 2개의 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행됩니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
- 두 계층 모두에 대해 목표는 치료 요법이 완만한 20% 부분 반응(PR) + 완전 반응에 찬성하여 5%(p0=0.05)를 배제할 수 있는 임상 반응률과 연관될 수 있는지를 결정하는 것입니다. (CR) 비율(p1=0.20).
연구 유형
중재적
등록 (실제)
21
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
-포함 기준:
- 다음 방법 중 하나로 평가된 흑색종 항원군 A, 3(MAGE-A3)을 발현하는 전이성 또는 국소 진행성 난치성/재발성 암 10^6 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소(GAPDH) 카피 당 A3, 또는 MAGE-A3의 경우 종양 세포의 10% 이상이 2-3+인 것으로 정의된 절제된 조직의 면역조직화학, 또는 MAGE-A3에 반응하는 혈청 항체. 전이성 암 진단은 국립 암 연구소(NCI)의 병리학 실험실에서 확인할 것입니다.
- 환자는 자신의 질병에 대해 이전에 1차 표준 요법(또는 효과적인 구제 화학요법)을 받았고, 해당 질병에 효과적인 것으로 알려진 경우, 무반응자(진행성 질병)이거나 재발한 적이 있어야 합니다.
- 환자는 인간 백혈구 항원(HLA)-DP4 양성이어야 합니다.
- 직경이 1센티미터(cm) 미만이고 무증상인 뇌 전이가 3개 이하인 환자가 자격이 있습니다. 정위 방사선 수술로 치료받은 병변은 환자가 적격하려면 치료 후 1개월 동안 임상적으로 안정적이어야 합니다. 수술로 절제된 뇌 전이 환자가 자격이 있습니다.
- 18세 이상 70세 이하.
- 피험자의 이해 능력 및 사전 동의 문서에 서명하려는 의지.
- 내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)의 임상 수행 상태 0 또는 1
- 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 최대 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
혈청학:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소하여 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
- B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사해야 하며 C형 간염 C형 간염 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 음성이어야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 여성은 태아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향 때문에 임신 테스트에서 음성 결과를 받아야 합니다.
혈액학
- 필그라스팀의 지원 없이 1000/mm^3보다 큰 절대 호중구 수
- 백혈구(WBC) 3000/mm^3 이상
- 혈소판 수는 100,000/mm^3 이상입니다.
- 헤모글로빈 > 8.0g/dl
화학:
- 혈청 ALT(alanine aminotransferase)/AST(aspartate aminotransferase) 정상 상한치의 2.5배 이하
- 혈청 크레아티닌 1.6mg/dl 이하
- 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 1.5 mg/dl 이하입니다.
환자가 예비 요법을 받는 시점에 전신 요법을 받은 지 4주 이상이 경과하고 환자의 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성은 제외). 환자는
사전 치료 후 질병 진행. 참고: 이전에 이필리무맙을 투여받았고 문서화된 위장(GI) 독성이 있는 환자는 정상적인 결장 생검과 함께 정상적인 대장내시경 검사를 받아야 합니다.
- 피험자는 프로토콜 03-C-0277에 공동 등록해야 합니다.
제외 기준:
- 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
- 활동성 전신 감염(예: 항감염 치료가 필요함), 응고 장애 또는 기타 활동성 주요 의학적 질병
- 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
- 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 저하된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
- 동시 전신 스테로이드 요법.
- 이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상을 포함한 모든 심장 사건의 병력.
45% 이하의 문서화된 좌심실 박출률(LVEF) 검사는 다음과 같은 환자에게 필요합니다.
- 65세 이상
- 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 블록을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 중요한 심방 및/또는 심실 부정맥 또는 허혈성 심장 질환의 병력 또는 흉통.
문서화된 강제 호기량(FEV1)이 60% 이하인 환자를 대상으로 테스트를 통해 예측한 결과:
- 장기간의 흡연 이력(지난 2년 동안 20pk/년 흡연).
- 호흡 기능 장애의 증상
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1/1상 실험 요법
시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수성 림프구 고갈 예비 요법 + 항흑색종 항원 계열 A, 3(MAGE-A3)-DP4 T 세포 수용체(TCR) 말초 혈액 림프구(PBL) + 고용량 알데스류킨
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0일: 20~30분 동안 환자 치료실에 세포를 정맥 주사(i.v.)합니다.
-7일 및 -6일: 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일, Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5% 중 정맥내(IV) 1시간에 걸쳐.
다른 이름들:
-7~-3일: Fludarabine 25 mg/m^2 /일 IVPB(정맥 피기백)를 5일 동안 매일 30분 이상.
다른 이름들:
알데스류킨 720,000 IU/kg을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간마다(+/- 1시간) 15분에 걸쳐 정맥(IV)(총 체중 기준).
다른 이름들:
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실험적: 2/상 II 실험 요법
시클로포스파미드 및 플루다라빈의 비골수성 림프구 고갈 예비 요법 + 항흑색종 항원 계열 A, 3(MAGE-A3)-DP4 T 세포 수용체(TCR) 말초 혈액 림프구(PBL) + 고용량 알데스류킨
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0일: 20~30분 동안 환자 치료실에 세포를 정맥 주사(i.v.)합니다.
-7일 및 -6일: 시클로포스파미드 60mg/kg/일 X 2일, Mesna 15mg/kg/일 X 2일 동안 물(D5W) 중 250ml 덱스트로스 5% 중 정맥내(IV) 1시간에 걸쳐.
다른 이름들:
-7~-3일: Fludarabine 25 mg/m^2 /일 IVPB(정맥 피기백)를 5일 동안 매일 30분 이상.
다른 이름들:
알데스류킨 720,000 IU/kg을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간마다(+/- 1시간) 15분에 걸쳐 정맥(IV)(총 체중 기준).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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항-MAGE-A3-DP0401/0402 제한(MAGE-A3-DP4) T 세포 수용체 및 알데스류킨으로 형질도입된 분화 클러스터 4(CD4) 세포의 최대 허용 세포 용량(MTD)
기간: 다음으로 높은 용량 수준으로 진행하기 전에 최소 2주
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6명의 환자 중 1명 이하가 용량 제한 독성(DLT)(예를 들어, 골수억제 및 3등급 열을 제외한 모든 3등급 이상의 독성)을 경험한 최고 용량 또는 DLT가 있는 경우 연구된 최고 용량 수준 어떤 용량 수준에서도 관찰되지 않습니다.
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다음으로 높은 용량 수준으로 진행하기 전에 최소 2주
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치료에 대한 임상적 반응을 보인 참여자의 비율(객관적 종양 퇴행)
기간: 세포 주입 후 6주 및 12주, 그 후 3개월마다 x3, 그 후 6개월마다 x2년, 그 후 주임 시험자 재량에 따라 약 6년
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RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.0으로 측정한 치료에 대한 임상 반응(객관적인 종양 퇴행)이 있는 참가자의 백분율.
완전한 반응은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
부분 반응은 표적 병변의 가장 긴 직경의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
진행은 표적 병변의 가장 긴 직경의 합 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현이 적어도 20% 증가한 것입니다.
그리고 안정적인 질병은 부분적 반응에 대한 자격을 갖추기에 충분한 축소도 아니고 진행성 질병에 대한 자격을 갖추기에 충분한 증가도 아닙니다.
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세포 주입 후 6주 및 12주, 그 후 3개월마다 x3, 그 후 6개월마다 x2년, 그 후 주임 시험자 재량에 따라 약 6년
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치료와 관련이 있을 가능성이 있거나 가능성이 있거나 및/또는 확실히 관련이 있는 1등급 이상의 이상 반응의 수
기간: 세포 주입 후 6주
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치료와 관련 가능성이 있거나 가능성이 있거나 및/또는 확실히 관련이 있는 1등급 이상의 모든 부작용을 집계합니다.
이상 반응은 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가되었습니다.
1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명을 위협하는 등급, 5등급은 부작용과 관련된 사망입니다.
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세포 주입 후 6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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4주 동안 생존한 조작된 T 세포 수용체(TCR) 세포의 수
기간: 4 주
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T 세포 수용체(TCR) 및 벡터 존재는 유동 세포측정법을 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 샘플에서 정량화되었습니다.
이것은 세포를 셀 수 있도록 액체에 현탁시키는 과정입니다.
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4 주
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 중대하거나 중대하지 않은 이상 반응이 있는 참가자 수.
기간: 연구를 중단하기 위해 서명한 치료 동의 날짜, 평균 17개월
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다음은 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자의 수입니다.
심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다.
심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자를 위험에 빠뜨리는 중요한 의학적 사건을 초래하는 부작용 또는 의심되는 부작용입니다. 또는 주제이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과 개입이 필요할 수 있습니다.
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연구를 중단하기 위해 서명한 치료 동의 날짜, 평균 17개월
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용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수
기간: 다음으로 높은 용량 수준으로 진행하기 전, 약 2주
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용량 제한 독성(DLT)은 골수억제, 알데스루킨 예상 독성, 예상 화학요법 독성, 세포 주입 후 2시간 이내에 발생하는 즉각적인 과민 반응, 3등급 열, 3등급 대사 실험실 이상을 제외한 모든 등급 3 이상의 독성입니다. 7일 이내에 2등급 이내로 해결되는 심각한 임상적 후유증 및 10일 이내에 2등급 자가면역 독성 이하로 해결되는 3등급 자가면역.
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다음으로 높은 용량 수준으로 진행하기 전, 약 2주
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Morgan RA, Dudley ME, Yu YY, Zheng Z, Robbins PF, Theoret MR, Wunderlich JR, Hughes MS, Restifo NP, Rosenberg SA. High efficiency TCR gene transfer into primary human lymphocytes affords avid recognition of melanoma tumor antigen glycoprotein 100 and does not alter the recognition of autologous melanoma antigens. J Immunol. 2003 Sep 15;171(6):3287-95. doi: 10.4049/jimmunol.171.6.3287.
- Robbins PF, Morgan RA, Feldman SA, Yang JC, Sherry RM, Dudley ME, Wunderlich JR, Nahvi AV, Helman LJ, Mackall CL, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Raffeld M, Lee CC, Levy CL, Li YF, El-Gamil M, Schwarz SL, Laurencot C, Rosenberg SA. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J Clin Oncol. 2011 Mar 1;29(7):917-24. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2537. Epub 2011 Jan 31.
- Suri A. Cancer testis antigens--their importance in immunotherapy and in the early detection of cancer. Expert Opin Biol Ther. 2006 Apr;6(4):379-89. doi: 10.1517/14712598.6.4.379.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2014년 2월 7일
기본 완료 (실제)
2021년 3월 24일
연구 완료 (실제)
2021년 3월 24일
연구 등록 날짜
최초 제출
2014년 4월 9일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2014년 4월 9일
처음 게시됨 (추정)
2014년 4월 11일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2022년 3월 29일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 3월 2일
마지막으로 확인됨
2022년 3월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 140052
- 14-C-0052
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
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