Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

T-cellereseptorimmunterapi rettet mot MAGE-A3 for pasienter med metastatisk kreft som er HLA-DP0401-positive

2. mars 2022 oppdatert av: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

En fase I/II-studie av behandling av metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3 ved bruk av lymfodepletende kondisjonering etterfulgt av infusjon av HLA-DP0401/0402 begrenset anti-MAGE-A3 TCR-genkonstruerte lymfocytter og Aldesleukin

Bakgrunn:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har utviklet en eksperimentell terapi for behandling av pasienter med metastatisk kreft som innebærer å ta hvite blodceller fra pasienten, dyrke dem i laboratoriet i stort antall, genmodifisere disse spesifikke cellene med en type virus ( retrovirus) for å kun angripe tumorcellene, og deretter gi cellene tilbake til pasienten. Denne typen terapi kalles genoverføring. I denne protokollen modifiserer vi pasientens hvite blodceller med et retrovirus som har genet for anti-melanomantigenfamilie A, 3 (MAGE-A3)-DP0401/0402 inkorporert i retroviruset.

Objektiv:

Hensikten med denne studien er å bestemme et sikkert antall av disse cellene å infundere og se om disse spesielle tumorbekjempende cellene (anti-MAGE-A3-DP0401/0402-celler) får svulster til å krympe og for å være sikker på at behandlingen er trygg .

Kvalifisering:

- Voksen alder 18-70 år med metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3-molekylet.

Design:

  • Opparbeidingsstadiet: Pasienter vil bli sett på som polikliniske pasienter ved National Institutes of Health (NIH) kliniske senter og gjennomgå en historie og fysisk undersøkelse, skanninger, røntgenbilder, laboratorietester og andre tester etter behov
  • Leukaferese: Hvis pasientene oppfyller alle kravene til studien, vil de gjennomgå leukaferese for å få hvite blodceller for å lage anti-MAGE-A3-DP0401/0402-cellene. {Leukaferese er en vanlig prosedyre som fjerner bare de hvite blodcellene fra pasienten.}
  • Behandling: Når cellene deres har vokst, vil pasientene bli innlagt på sykehuset for kondisjonerende kjemoterapi, anti-MAGE-A3-DP0401/0402-cellene og aldesleukin. De vil bli på sykehuset i ca. 4 uker for behandling.
  • Oppfølging: Pasienter vil returnere til klinikken for en fysisk undersøkelse, gjennomgang av bivirkninger, laboratorietester og skanninger omtrent hver 1-3 måned det første året, og deretter hver 6. måned til 1 år så lenge svulstene krymper .

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Vi har konstruert en enkelt retroviral vektor som inneholder både og $ <= kjeder av en T-cellereseptor (TCR) som gjenkjenner det DP0401/0402-begrensede melanomantigenfamilie A, 3 (MAGE-A3) tumorantigen, som kan brukes til å mediere genetisk overføring av denne TCR med høy effektivitet.
  • I ko-kulturer med HLA-DP0401/0402 og MAGE-A3 doble positive svulster, utskilte de anti-MAGE-A3-DP0401/0402-begrensede (anti-MAGE-A3-DP4) TCR-transduserte T-cellene betydelige mengder interferon gamma (IFN) -y) med høy spesifisitet.

Mål:

Primære mål:

  • Bestem en sikker dose av administrering av autologe klynge av differensiering 4 (CD4) celler transdusert med en anti-MAGE-A3-DP0401/0402-begrenset (MAGE-A3-DP4) TCR og aldesleukin til pasienter som følger et ikke-myeloablativt, men lymfoid-depleterende preparativt regime .
  • Bestem om denne tilnærmingen vil resultere i objektiv tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft som uttrykker MAGE-A3-DP4.
  • Bestem toksisitetsprofilen til dette behandlingsregimet.

Kvalifisering:

Pasienter som er humane leukocyttantigener (HLA)-DP0401/0402 positive og 18 år eller eldre må ha

  • Metastatisk kreft hvis svulster uttrykker MAGE-A3-DP4-antigenet.
  • Tidligere mottatt og har vært en non-responder på eller gjentatt etter minst én førstelinjebehandling for metastatisk sykdom.

Pasienter har kanskje ikke:

- Kontraindikasjoner for høydose aldesleukinadministrasjon.

Design:

  • PBMC oppnådd ved leukaferese vil bli anriket for CD4-celler og transdusert med den retrovirale vektorsupernatanten som koder for anti-MAGE-A3-DP4 TCR.
  • Studien vil begynne i en standard fase 1 doseeskalering. Etter at den maksimale tolererte dosen (MTD) celledose er bestemt, vil pasienter bli registrert i fase 2-delen av studien ved MTD etablert under fase 1-delen av studien. I fase 2-delen vil pasienter legges inn i to kohorter: kohort 1 vil inkludere pasienter med metastatisk melanom; Kohort 2 vil inkludere pasienter med nyrekreft og andre typer metastatisk kreft.
  • Pasienter vil motta et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av ex vivo tumorreaktive, TCR-gentransduserte perifere mononukleære blodceller (PBMC) pluss intravenøst ​​(IV) aldesleukin.
  • Pasienter vil gjennomgå fullstendig evaluering av tumorrespons hver 1.-6. måned inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.
  • For hvert av de 2 strataene som er evaluert i fase 2-delen, vil studien bli utført ved å bruke et fase 2-optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. For hver av disse to delene av studien, hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som ble registrert har en klinisk respons, vil akkumulering fortsette til totalt 41 evaluerbare pasienter har blitt registrert i det stratumet.
  • For begge strata vil målet være å avgjøre om behandlingsregimet er i stand til å assosieres med en klinisk responsrate som kan utelukke 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskjeden 20 % delvis respons (PR) + fullstendig respons (CR) rate (p1=0,20).

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

21

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

-INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Metastatisk eller lokalt avansert refraktær/residiverende kreft som uttrykker melanomantigenfamilie A, 3 (MAGE-A3) vurdert ved en av følgende metoder: Revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) på tumorvev definert som 30 000 kopier av MAGE- A3 per 10^6 glyceraldehyd 3-fosfat dehydrogenase (GAPDH) kopier, eller ved immunhistokjemi av reseksjonert vev definert som 10 % eller mer av tumorceller som er 2-3+ for MAGE-A3, eller serumantistoff som er reaktivt med MAGE-A3. Metastatisk kreftdiagnose vil bli bekreftet av Laboratory of Pathology ved National Cancer Institute (NCI).
  2. Pasienter må tidligere ha mottatt standard førstelinjebehandling (eller effektive kjemoterapiregimer for berging) for sykdommen deres, hvis de er kjent for å være effektive for den sykdommen, og enten ha vært ikke-reagerende (progressiv sykdom) eller har gjentatt seg.
  3. Pasienter må være humant leukocyttantigen (HLA)-DP4-positive.
  4. Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er mindre enn 1 centimeter (cm) i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i 1 måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert.
  5. Større enn eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
  6. Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere dokumentet for informert samtykke.
  7. Villig til å signere en varig fullmakt
  8. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
  9. Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i opptil fire måneder etter behandling.

  10. Serologi:

    • Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og dermed være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
    • Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være hepatitt C hepatitt C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negativ.
  11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret.

  12. Hematologi

    • Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
    • Hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mm^3
    • Blodplater teller større enn eller lik 100 000/mm^3
    • Hemoglobin > 8,0 g/dl

  13. Kjemi:

    • Serumalaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense
    • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dl
    • Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.

  14. Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientenes toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo). Pasientene må ha

    utvikling av sykdom etter tidligere behandling. Merk: Pasienter som tidligere har fått ipilimumab og har dokumentert gastrointestinal (GI) toksisitet må ha normal koloskopi med normale kolonbiopsier.

  15. Emner må være medregistrert i protokoll 03-C-0277.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  1. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
  2. Aktive systemiske infeksjoner (f.eks.: krever anti-infeksjonsbehandling), koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer
  3. Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
  4. Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
  5. Samtidig systemisk steroidbehandling.
  6. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
  7. Anamnese med hjertehendelser inkludert koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.

  8. Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn eller lik 45 % testing er nødvendig hos pasienter som er

    • større enn eller lik 65 år
    • Klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre eller tredje grads hjerteblokk eller har en historie med iskemisk hjertesykdom eller brystsmerter.

  9. Dokumentert forsert ekspiratorisk volum (FEV1) mindre enn eller lik 60 % spådd testet hos pasienter med:

    • En langvarig historie med sigarettrøyking (20 pk/år med røyking i løpet av de siste 2 årene).
    • Symptomer på respiratorisk dysfunksjon
  10. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: 1/Fase I eksperimentell terapi
Ikke-myeloablativ lymfodepletende preparativ regime av cyklofosfamid og fludarabin + anti-melanomantigen familie A, 3 (MAGE-A3)-DP4 T-cellereseptor (TCR) perifere blodlymfocytter (PBL) + høydose aldesleukin
Biologisk: Anti-MAGE-A3-DP4 T-cellereseptor (TCR) perifere blodlymfocytter (PBL)
Dag 0: cellene vil bli infundert intravenøst ​​(i.v.) på pasientbehandlingsenheten i løpet av 20 til 30 minutter
Legemiddel: Cyklofosfamid
Dag -7 og -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst ​​(IV) i 250 ml dekstrose 5 % i vann (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dager over 1 time.
Andre navn:
  • Cytoksan
Legemiddel: Fludarabin
Dager -7 til -3: Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy-back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Aldesleukin
Aldesleukin 720 000 IE/kg intravenøst ​​(IV) (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter hver åttende time (+/- 1 time) som begynner innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser).
Andre navn:
  • Proleukin
Eksperimentell: 2/Fase II eksperimentell terapi
Ikke-myeloablativ lymfodepletende preparativ regime av cyklofosfamid og fludarabin + anti-melanomantigen familie A, 3 (MAGE-A3)-DP4 T-cellereseptor (TCR) perifere blodlymfocytter (PBL) + høydose aldesleukin
Biologisk: Anti-MAGE-A3-DP4 T-cellereseptor (TCR) perifere blodlymfocytter (PBL)
Dag 0: cellene vil bli infundert intravenøst ​​(i.v.) på pasientbehandlingsenheten i løpet av 20 til 30 minutter
Legemiddel: Cyklofosfamid
Dag -7 og -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst ​​(IV) i 250 ml dekstrose 5 % i vann (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dager over 1 time.
Andre navn:
  • Cytoksan
Legemiddel: Fludarabin
Dager -7 til -3: Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy-back (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Aldesleukin
Aldesleukin 720 000 IE/kg intravenøst ​​(IV) (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter hver åttende time (+/- 1 time) som begynner innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser).
Andre navn:
  • Proleukin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert celledose (MTD) av Cluster of Differentiation 4 (CD4) celler transdusert med en anti-MAGE-A3-DP0401/0402 begrenset (MAGE-A3-DP4) T-cellereseptor og Aldesleukin
Tidsramme: Før progresjon til neste høyere dosenivå, minst to uker
Høyeste dose der mindre enn eller lik 1 av 6 pasienter opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT) (alle grad 3 og høyere toksisiteter med unntak av myelosuppresjon og grad 3 feber, for eksempel) eller det høyeste dosenivået som ble studert hvis DLT-er er ikke observert ved noen av dosenivåene.
Før progresjon til neste høyere dosenivå, minst to uker
Prosentandel av deltakere som har en klinisk respons på behandling (objektiv tumorregresjon)
Tidsramme: 6 og 12 uker etter celleinfusjon, deretter hver 3. måned x3, deretter hver 6. måned x2 år, deretter etter hovedetterforskers skjønn, ca. 6 år
Prosentandel av deltakerne som har en klinisk respons på behandling (objektiv tumorregresjon) målt ved Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)v1.0. Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons er minst 30 % reduksjon i summen av den lengste diameteren til mållesjonene. Progresjon er minst 20 % økning i summen av lengste diameter av mållesjoner eller utseendet til en eller flere nye lesjoner. Og stabil sykdom er verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for delvis respons eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for progressiv sykdom.
6 og 12 uker etter celleinfusjon, deretter hver 3. måned x3, deretter hver 6. måned x2 år, deretter etter hovedetterforskers skjønn, ca. 6 år
Antall uønskede hendelser med karakterer ≥1 som er mulig, sannsynlig og/eller definitivt relatert til behandling
Tidsramme: 6 uker etter celleinfusjon
Aggregering av alle uønskede hendelser med grad ≥1 som er mulig, sannsynligvis og/eller definitivt relatert til behandling. Bivirkninger ble vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0). Grad 1 er mild, grad 2 er moderat, grad 3 er alvorlig, grad 4 er livstruende, og grad 5 er død relatert til uønskede hendelser.
6 uker etter celleinfusjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall konstruerte T-cellereseptorceller (TCR) som overlevde etter 4 uker
Tidsramme: 4 uker
T-cellereseptor (TCR) og vektortilstedeværelse ble kvantifisert i prøver av perifert blod mononukleære celler (PBMC) ved bruk av flowcytometri. Det er en prosess der cellene suspenderes i en væske slik at de kan telles.
4 uker

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, i gjennomsnitt 17 måneder
Her er antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, i gjennomsnitt 17 måneder
Antall deltakere med dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Før progresjon til neste høyere dosenivå, ca. 2 uker
En dosebegrensende toksisitet (DLT) er alle grad 3 og større toksisiteter med unntak av myelosuppresjon, aldesleukin forventet toksisitet, forventet kjemoterapi toksisitet, umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner som oppstår innen 2 timer etter celleinfusjon, grad 3 feber, grad 3 metabolske laboratorieabnormaliteter uten signifikante kliniske følgetilstander som går over innen grad 2 innen 7 dager, og grad 3 autoimmunitet som går over til mindre enn eller lik en grad 2 autoimmun toksisitet innen 10 dager.
Før progresjon til neste høyere dosenivå, ca. 2 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. februar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

24. mars 2021

Studiet fullført (Faktiske)

24. mars 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

9. april 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

9. april 2014

Først lagt ut (Anslag)

11. april 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

29. mars 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

2. mars 2022

Sist bekreftet

1. mars 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 140052
  • 14-C-0052

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere