進行性固形腫瘍を有する参加者におけるMLN4924の薬物動態、安全性、および忍容性に対するフルコナゾールおよびイトラコナゾールCYP3A媒介阻害の影響

包含基準:

1. 参加者は18歳以上の男性または女性。
2. 組織学的または細胞学的に確認された転移性または局所進行性の難治性固形腫瘍を有しており、この研究のパートBの2つの化学療法レジメンのうちの1つによる治療が適切であるとみなされるか、標準治療にもかかわらず進行しているか、または従来の治療が考慮されていない患者である必要があります。効果的。 腫瘍は X 線撮影または臨床的に評価または測定可能でなければなりません。
3. 以前の抗腫瘍療法の効果から回復しました（つまり、グレード 1 毒性以下（<=））。
4. MLN4924 薬物動態 (PK) および薬力学評価のための研究に必要な採血に適切な静脈アクセス。
5. Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス (PS) は 0 または 1。

6. 治験薬の初回投与前の3日以内に以下に指定される臨床検査値：

   1. ヘモグロビンが 9 グラム/デシリットル (g/dL) 以上 (>=)
   2. 絶対好中球数 >=1,500/立方ミリメートル (/mm^3)、成長因子によってサポートされていない
   3. 血小板数 >=100,000/mm^3
   4. 総ビリルビン <= 正常値の上限 (ULN)
   5. プロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) <=1.5*ULN

   6. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) <=2.5*ULN

      • パート B で MLN4924 + ドセタキセルによる治療を受ける参加者については、AST および ALT が <=1.5*ULN である必要があります。 総ビリルビンは正常範囲内である必要があります。

   7. 血清クレアチニン <=1.2 mg/dL、または計算/測定クレアチニン クリアランス >=50 mL/分

7. 以下の女性参加者:

   1. スクリーニング来院前に少なくとも 1 年間閉経後である、または
   2. 外科的に無菌である、または
   3. 妊娠の可能性がある場合は、インフォームドコンセントへの署名時から治験薬の最後の投与後4か月まで、2つの効果的な避妊方法を同時に実施することに同意する、または
   4. 参加者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意します。 （定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。）
   5. 男性参加者は、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（つまり、精管切除術後の状態）、次のとおりです。
   6. 治験治療期間全体および治験薬の最後の投与後4ヶ月まで効果的な避妊法を実践することに同意する、または
   7. 参加者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意します。 （定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、パートナーの女性に対する排卵後の方法]や離脱は、許容される避妊方法ではありません。）
8. 自発的な書面による同意は、標準医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に与えられなければなりません。ただし、同意は将来の医療に影響を与えることなく、参加者によっていつでも撤回される可能性があることを理解した上で行ってください。
9. MLN4924の最終投与後少なくとも90日間は献血を控える意思があり、（男性参加者の場合）MLN4924の最終投与後少なくとも4か月間は精液提供を控える意思のある参加者。

除外基準:

1. MLN4924による以前の治療;ただし、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチンによる事前の治療は許可されます。
2. -治験治療の最初の投与前の21日以内に、全身性抗腫瘍療法または治験薬による治療。
3. -治験治療の最初の投与前の14日以内に放射線療法。
4. 造血的に活性な骨髄が25パーセント（%）以上に関与する放射線療法による以前の治療。
5. -研究に割り当てられた化学療法に対する既知の過敏症または重度の不耐性または毒性の病歴。 注: MLN4924 + ドセタキセルによる治療を受ける参加者のドセタキセル (ポリソルベート 80 ベースの製剤) に対する重度の過敏症反応の病歴。 MLN4924 + カルボプラチン + パクリタキセルで治療を受ける参加者のカルボプラチンに対する過敏症の病歴;またはパートBでMLN4924 + カルボプラチン + パクリタキセルによる治療を受ける参加者のパクリタキセル（クレモフォールベースの製剤）に対する重度の過敏症の病歴。
6. フルコナゾール、イトラコナゾール、またはそれらのそれぞれの賦形剤に対する既知の過敏症/アレルギー。
7. 中程度および強力なチトクロム P450 (CYP) CYP3A 阻害剤または誘導剤による全身治療は、MLN4924 の初回投与の少なくとも 14 日前に中止する必要があります。 中等度および強力な CYP3A 阻害剤および CYP3A 誘導剤の使用は研究中に許可されません。 参加者は、MLN4924の初回投与前の6か月以内にアミオダロンの使用歴があってはなりません。
8. 研究者の意見では、このプロトコールに従った治療の完了を妨げる可能性がある、癌とは無関係の生命を脅かすまたは重篤な医学的または精神医学的疾患。
9. -治験治療の最初の投与前14日以内に大手術。
10. 活動性の制御されていない感染症、または肺炎、髄膜炎、敗血症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症などの重篤な感染症。
11. 臨床的に重大な中枢神経系疾患は、未治療、進行性、または症状の制御にステロイドを必要とするものとして定義されます。
12. カプセルの嚥下困難を含む、フルコナゾールまたはイトラコナゾールの経口吸収または耐性を妨げる可能性がある既知の胃腸（GI）疾患またはGI処置。
13. -治験治療の最初の投与前の2週間以内に3日以上続く持続性下痢（>=グレード2）。
14. 既知の肝硬変、B型肝炎表面抗原陽性状態、または活動性C型肝炎感染の疑い。 注: 陽性の B 型肝炎コア抗体が分離されている参加者 (つまり、陰性 B 型肝炎表面抗原と陰性 B 型肝炎表面抗体の設定) は、検出できない B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。
15. 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性状態。
16. 授乳中および授乳中の女性参加者、またはスクリーニング期間中の血清妊娠検査陽性、または治験薬の初回投与前の1日目に尿妊娠検査陽性の女性参加者。
17. コントロールされていない高血圧 (つまり、収縮期血圧 > 180 ミリメートル水銀 [mmHg]、拡張期血圧 > 95 mmHg)。
18. 心エコー図または放射性核種血管造影法によって評価された左心室駆出率 < 50%。
19. うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV、または最近代償不全を起こしたクラス II で、スクリーニング前 4 週間以内の入院が必要。

20. 心筋症または虚血性心疾患の病歴。

    o 過去 6 か月以内に急性冠症候群 (ACS)、心筋梗塞 (MI)、または血行再建術 (例、冠動脈バイパス移植、ステント) を患った虚血性心疾患の参加者は除外されます。 ただし、スクリーニングの6か月以上前にACS、MI、または血行再建術を患っており、心臓症状のない虚血性心疾患の参加者は登録できます。

21. 不整脈（例、多形性心室細動またはトルサード・ド・ポワントの病歴）。 ただし、グレード 3 未満の心房細動が少なくとも 6 か月間続いている参加者は登録できます。 グレード 3 の心房細動は、症候性で医学的に制御が不十分であるか、デバイス (ペースメーカーなど) やアブレーションで制御されていないものと定義され、除外されます。 発作性心房細動のある参加者は登録が許可されます。
22. 延長されたレート補正 QT 間隔 (QTc) >= 500 ミリ秒 (msec)、施設のガイドラインに従って計算。
23. 植込み型除細動器。
24. 心拍数が一定に設定されている心臓ペーサーを装着している参加者、および低血圧に応じた心拍数の上昇を制限する可能性のある併用薬（例、高用量のベータ遮断薬）を服用している参加者。
25. 中等度から重度の大動脈または僧帽弁狭窄症、またはその他の弁膜症（進行中）。
26. 中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患、肺線維症、肺動脈性低血圧が知られています。