Efeitos da inibição mediada por fluconazol e itraconazol CYP3A na farmacocinética, segurança e tolerabilidade de MLN4924 em participantes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. Deve ter um tumor sólido metastático ou localmente avançado e incurável confirmado histológica ou citologicamente que seja considerado adequado para tratamento com 1 dos 2 regimes de quimioterapia na Parte B deste estudo, ou tenha progredido apesar da terapia padrão, ou para quem a terapia convencional não é considerada eficaz. O tumor deve ser avaliável ou mensurável radiograficamente ou clinicamente.
3. Recuperado (isto é, menor ou igual a (<=) toxicidade de Grau 1) dos efeitos da terapia antineoplásica anterior.
4. Acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo para avaliações farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas MLN4924.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (PS) de 0 ou 1.

6. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Hemoglobina maior ou igual a (>=) 9 gramas por decilitro (g/dL)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos >=1.500 por milímetro cúbico (/mm^3), não suportada por fator de crescimento
   3. Contagem de plaquetas >=100.000/mm^3
   4. Bilirrubina total <= limite superior do normal (ULN)
   5. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <=1,5*ULN

   6. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) <=2,5*ULN

      • Para os participantes serem tratados com MLN4924 + docetaxel na Parte B, AST e ALT devem ser <=1,5*ULN, e a bilirrubina total deve estar dentro da faixa normal.

   7. Creatinina sérica <=1,2 mg/dL ou depuração de creatinina calculada/medida >=50 mL/minuto

7. Participantes do sexo feminino que:

   1. Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   2. São cirurgicamente estéreis, OU
   3. Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
   4. Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
   5. Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (isto é, status pós-vasectomia), que:
   6. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
   7. Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
8. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
9. Participantes que desejam abster-se de doar sangue por pelo menos 90 dias após a dose final de MLN4924 e (para participantes do sexo masculino) dispostos a abster-se de doar sêmen por pelo menos 4 meses após a dose final de MLN4924.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com MLN4924; no entanto, o tratamento prévio com docetaxel, paclitaxel e carboplatina é permitido.
2. Tratamento com qualquer terapia antineoplásica sistêmica ou produtos experimentais dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.
3. Radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Tratamento prévio com radioterapia envolvendo >= 25% (%) da medula óssea hematopoieticamente ativa.
5. Hipersensibilidade conhecida ou história de intolerância grave ou toxicidade à quimioterapia atribuída ao estudo. Nota: Histórico de reações graves de hipersensibilidade ao docetaxel (formulações à base de polissorbato 80) para participantes a serem tratados com MLN4924 + docetaxel; história de hipersensibilidade à carboplatina para participantes a serem tratados com MLN4924 + carboplatina + paclitaxel; ou história de hipersensibilidade grave ao paclitaxel (formulações à base de Cremophor) para participantes a serem tratados com MLN4924 + carboplatina + paclitaxel na Parte B.
6. Hipersensibilidade/alergia conhecida ao fluconazol ou itraconazol ou seus respectivos excipientes.
7. O tratamento sistêmico com inibidores ou indutores moderados e fortes do citocromo P450 (CYP) CYP3A deve ser descontinuado pelo menos 14 dias antes da primeira dose de MLN4924. Inibidores moderados e fortes de CYP3A e indutores de CYP3A não são permitidos durante o estudo. Os participantes não devem ter histórico de uso de amiodarona nos 6 meses anteriores à primeira dose de MLN4924.
8. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave ou com risco de vida não relacionada ao câncer que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia, meningite, septicemia ou infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
11. Doença clinicamente significativa do sistema nervoso central definida como não tratada, progressiva ou que requer esteroides para controle dos sintomas.
12. Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou tolerância de fluconazol ou itraconazol, incluindo dificuldade em engolir cápsulas.
13. Diarréia persistente (>= Grau 2) com duração superior a (>) 3 dias dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
14. Cirrose hepática conhecida, status positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou suspeita de infecção ativa por hepatite C. Nota: Os participantes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B.
15. Status positivo conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
16. Participantes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
17. Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica >180 milímetros de mercúrio [mmHg], pressão arterial diastólica >95 mmHg).
18. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
19. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, ou Classe II com uma descompensação recente que requer hospitalização dentro de 4 semanas antes da triagem.

20. Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração.

    o Participantes com doença cardíaca isquêmica que tiveram síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio (IM) ou revascularização (por exemplo, enxerto de revascularização do miocárdio, stent) nos últimos 6 meses são excluídos. No entanto, participantes com doença cardíaca isquêmica que tiveram SCA, IM ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever.

21. Arritmia (por exemplo, história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes). No entanto, participantes com fibrilação atrial < Grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever. A fibrilação atrial de grau 3 é definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação, e é excluída. Os participantes com fibrilação atrial paroxística podem se inscrever.
22. Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >=500 milissegundos (ms), calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
23. Desfibrilador cardioversor implementável.
24. Participantes com um marcapasso cardíaco cuja frequência cardíaca é definida em uma frequência fixa e participantes em medicação concomitante que pode limitar o aumento da frequência cardíaca em resposta à hipotensão (por exemplo, betabloqueador de alta dose).
25. Estenose aórtica ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso).
26. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave (DPOC), doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e hipotensão arterial pulmonar.