乾癬におけるジペプチジルペプチダーゼ-4阻害と狭帯域紫外線B光（DINUP） (DINUP)

バックグラウンド：

乾癬は慢性の自己免疫性皮膚疾患で、世界人口の約 2% が罹患しています。 それは、ケラチノサイトの過剰増殖、ケラチノサイトの異常な分化、および皮膚の炎症を特徴としています。

ジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4) はケラチノサイトで発現し、その活性は乾癬でアップレギュレートされます。 DPP-4 阻害はケラチノサイトの増殖を抑制し、ケラチノサイトの分化を部分的に回復します。 DPP-4 活性の主な部位は、分化抗原 26 (CD26) のクラスターです。 CD26 は T 細胞活性化のマーカーであり、自己免疫疾患の病因における重要な分子です。 乾癬の重症度を改善する DPP-4 阻害剤療法の 1 つのケースが報告されています。

乾癬の治療に使用される薬剤は、一般的に根底にある炎症を標的としています。 C 反応性タンパク質 (CRP) は、炎症の敏感な全身マーカーです。 2 型糖尿病 (T2DM) の人では、DPP-4 阻害剤療法により CRP 濃度が低下します。 血清CRP濃度は乾癬の重症度と相関しており、CRP濃度を低下させる介入は乾癬の重症度も低下させる可能性があります。 インスリン抵抗性を改善する薬は、全身性炎症も減少させ、乾癬を改善する可能性があります. 我々は以前、2型糖尿病のない乾癬患者（痩せ型と肥満型の両方）で、空腹時インスリン濃度とインスリン抵抗性の恒常性モデル（インスリン抵抗性の尺度）が乾癬の面積と重症度指数（PASI、の尺度）と強く相関することを示しました乾癬の重症度: r=0.48, p<0.001; r=0.49, p<0.001)。

DPP-4 阻害剤は、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) などのインスリン分泌促進物質の分解も防ぎ、それによって低血糖を引き起こすことなく高血糖を改善します。 この効果により、DPP-4 阻害剤は 2 型糖尿病の治療に有効です。 ルーエン Y 胃バイパス手術や GLP-1 アナログ療法など、GLP-1 受容体の活性化を高める他の介入も、乾癬の重症度を改善することができます。

以前に、GLP-1 類似体リラグルチドで治療された乾癬と糖尿病の 2 人の患者の有意な改善を報告しました。 乾癬と 2 型糖尿病の両方を患う 7 人の患者を対象としたその後の公開研究では、リラグルチドによる治療後、乾癬の重症度が大幅に低下し、生活の質が大幅に改善されることがわかりました。

治験薬の名前と説明:

ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤シタグリプチンを100mg含有する経口摂取用のフィルムコーティング錠であるジャヌビア®錠100mg。

中等度の腎疾患 (CrCl < 50 ml/min または eGFR < 50 ml/min/1.73m2) の研究参加者の場合、 シタグリプチンの 1 日あたり 50mg の用量が使用されます。

潜在的なリスクと利点:

Januvia® 錠剤を服用している人の 1% 以上が、上気道感染症 (プラセボより発生率は高くない)、低血糖 (プラセボより発生率は高くない)、頭痛または手足の痛みを経験します。

DPP-4 阻害の潜在的な利点には、心血管疾患のリスクの低下と骨折のリスクの低下が含まれます。

したがって、2 型糖尿病のない乾癬患者における Januvia® 治療の期待される利点は、潜在的なリスクを正当化します。

投与経路、投与量、投与計画および治療期間の説明と正当化：

これは、NB-UVB 光線療法を受ける予定の糖尿病を伴わない乾癬患者 120 人を対象とした経口 Januvia® (シタグリプチン) 錠剤の 2 施設、39 週間の前向き、無作為化、非盲検臨床試験です。

研究参加者が治験薬を投与されない 3 週間の慣らし期間の後、研究参加者は、施設による層別化の後、HbA1c レベル (HbA1c < 38mmol/mol または ≥ 38mmol/mol)、BMI レベルによって無作為に割り当てられます。 (BMI < 30 kg/m2 または ≥ 30 kg/m2) および NB-UVB に対する以前の反応 (NBUBB の最新のコース中に 25 回の曝露以内に寛解を達成したかどうか) をアーム A またはアーム B のいずれかに対して行ったことがない人。以前に NBUVB に曝露された患者は、「25 回の曝露で寛解に達しなかった」グループに分類されます。 アーム A に割り当てられた研究参加者は、26 週間分の Januvia® 錠剤 (DPP-4 阻害剤) を受け取り、24 日間、1 日 1 回 100mg の錠剤 (中等度の腎臓病の参加者には 50mg を 1 日 1 回) を経口摂取するように指示されます。週間。 アーム B に割り当てられた研究参加者は、治療を受けません (通常の薬物療法と光線療法を除く)。 研究参加者と研究者の両方が、研究参加者が無作為に割り当てられた試験群を認識します (非盲検研究)。

研究参加者は、乾癬の治療に使用される薬の投与量を変更することは禁止されています。 参加者の福祉に必要であると考えられ、治験薬を妨げないその他の薬は、治験責任医師の裁量で与えられる場合があります。

Januvia® は、2 型糖尿病 (T2DM) 患者の血糖コントロールを改善する認可を受けています。 製品特性の概要 (SPC) によると、Januvia® の用量は 1 日 1 回 100mg (経口摂取用の錠剤を使用) です。 中等度の腎疾患 (CrCl < 50 ml/min または eGFR < 50 ml/min/1.73m2) の研究参加者の場合、 製品特性の概要 (SPC) によると、Januvia® の用量は 1 日 1 回 50mg (経口摂取用の錠剤を使用) です。 これに合わせて、eGFR < 50ml/min/1.73m2 のすべての参加者 Januvia® を受け取る予定の患者は、1 日 1 回 50mg を受け取ります。

研究仮説:

ジペプチジル ペプチダーゼ 4 阻害剤療法は、乾癬の重症度を低下させます。

試験実施の声明:

この治験は、プロトコール、ヘルシンキ宣言のガイドライン（付録 2 を参照）、国際調和国際会議、臨床試験実施基準に関する三者ガイドライン、適用されるすべての規制要件、およびデータ保護法（データ1988 年保護法および 2003 年データ保護改正法)

コホート：

研究対象集団は、2型糖尿病の乾癬患者です。

総勢120名の研究参加者を登録する予定です。 研究参加者は、ダブリン 4 のエルム パークにあるセント ビンセント大学病院と、ダブリン 24 のタラトにあるアデレード アンド ミース病院の 2 つのセンターから募集されます。 これらの病院では、外来皮膚科サービスを提供しています。 乾癬の面積と重症度指数（PASI）が7を超え、NB-UVB光線療法のコースを受ける予定のこれらのセンターに通う乾癬患者は、潜在的に適格な研究参加者と見なされ、スクリーニング訪問に参加するよう招待されます。

識別と採用:

潜在的に適格な研究参加者は、セント ビンセント大学病院およびアデレード アンド ミース病院の患者データベースの使用、およびセント ビンセント大学病院およびアデレード アンド ミース病院の医療記録のレビューを通じて特定されます。

潜在的に適格な研究参加者は、研究調査員または適切な資格のある被指名者によって、2 つの方法のいずれかで募集されます。 これらの 2 つの方法の 1 つは、治験責任医師または適切な資格を持つ被指名者による診療所訪問中です。 2 つの方法のうちのもう 1 つは、招待状を郵送することです。

訪問1の前の月に研究参加者が服用したすべての薬と、参加者が研究中に服用した併用薬の記録は、ケースレポートフォーム（CRF）の適切なページに記録されます。

研究参加者の治療コンプライアンスは、錠剤数によって測定されます。 研究参加者は、研究治療の遵守の評価を可能にするために、開封済み、未開封、および空の治験薬パッケージを各訪問に持参するように指示されます。 調剤および返却されたすべての治験薬の記録は、治験薬調剤および説明責任ログに記録されます。 参加者が薬物療法を受けていると予想される段階で採取された血液は、血漿グルコースおよび糖化ヘモグロビン濃度の将来の決定に使用されます。 これらの濃度は、割り当てられた治療計画の遵守を確認するためにも使用されます。

実験室パラメーターの測定のための血液サンプルは、12時間以上の一晩の絶食後（参加者が非絶食状態で参加できるスクリーニング訪問を除く）、研究調査の摂取前に、0800から1200の時間の間に採取されます医薬品。 採血は、静脈穿刺の経験と能力を備えた上級臨床医または適切な資格を持つ被指名者によって行われます。

来院1で30ミリリットル（30ml）、来院2で73.5mlの血液が採取されます。 来院3から5、および来院7で、研究参加者から60ミリリットル（60ml）の血液が採取されます。 来院６および８の間に、６７．５ｍｌの血液が採取される。血液は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ヘパリンリチウム、フッ化ナトリウム、凝固活性剤またはＤＰＰ－４阻害剤カクテルのいずれかを含むバキュテナーチューブに採取される。

各研究参加者は、2回目の来院時に遺伝子分析のために血液サンプルを提供するよう求められます。 これらの遺伝子サンプルを分析して、DPP-4阻害剤療法に対する最良の反応を予測する遺伝子および/またはエピジェネティックなプロファイルを決定しようとします。

全血は、Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010) に詳述されているプロトコルを使用して、将来の DNA 抽出のために保存されます。 これには、EDTA を含む血液チューブに血液を採取し、血液チューブをセント ビンセント大学病院の教育研究センターにある研究所の安全な専用冷凍庫に -20°C で保存することが含まれます。 血液は、採血後 12 時間以内に保存されます。

将来の DNA 抽出のために保存された血液は、DNA 分析が完了すると破棄されます。 この資料の廃棄は、このユニットの現在の慣行と、このユニットで定められている書面によるプロトコルに従って行われます。 処分には、焼却のために送られる固形プラスチック廃棄物容器の使用が含まれます。

研究参加者の身元を保護するために、調査員または権限を与えられた被指名人によって、各参加者の遺伝子サンプルに一意の識別コードが割り当てられ、参加者の名前の代わりに使用されます。 参加者の名前の代わりに、このコード化された識別形式がすべてのドキュメント/データベースに表示されます。

統計分析計画:

人口統計学的およびベースラインの臨床データは、治療グループごとの記述統計を使用して要約されます。 同様に、一次および二次有効性変数は、治療グループごとの記述統計を使用して要約されます。

研究のどちらのアームにも割り当てられておらず、治験薬の供給を受けていない研究参加者からのデータは、統計分析から除外されます。

T 検定 (またはノンパラメトリック データの適切な代替手段) は、両側検定を使用して、得られたデータ セット間の有意差を検定するために使用されます。 独立したサンプルの T 検定を使用して、追加治療なしの効果と比較した試験製品 (Januvia®) の効果の違いを評価します。 カイ二乗分析は、得られたデータセット間のカテゴリ変数の有意差をテストするために使用されます。

サブグループ分析は、以下の研究参加者に対して実行されます。

訪問 6 の評価を完了します。重度の乾癬がある;重度ではない乾癬がある;男性です;女性です;肥満です;かつ 45 歳以上である。

包装とラベル:

すべての治験薬は、ヒト用の治験薬、SPC、および病院の手順に関するEUガイドラインの適正製造基準の付属書13に従ってラベル付けされ、保管されます。

スクリーニング訪問 (訪問 1、第 3 週) スクリーニング検査が行われる前に、潜在的に適格な研究参加者には、研究への参加が何を伴うかについての完全な説明が与えられます。書面による参加者情報リーフレット。 潜在的な研究参加者には、研究への参加を検討し、研究に関する質問をするのに十分な時間が与えられます。 研究への参加を希望する潜在的な研究参加者は、インフォームド コンセント フォームに署名するよう求められます。 インフォームドコンセントフォームに署名する前に、研究参加者に対して研究関連の手続きが行われることはありません。

その後、次の評価が実行されます。

1. 包含および除外基準に対するチェック;
2. 人口統計情報の取得;
3. 詳細な病歴の取得 (以前に診断された病気など);
4. 前月の詳細な薬歴の取得;
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. 尿ベースの妊娠検査の実施 (出産の可能性のある女性のみ);
7. PASIの評価;と
8. 臨床検査のための採血。

インフォームドコンセントに続いて潜在的な研究参加者に識別番号が割り当てられ、参加基準を満たし、参加を研究するための除外基準を持っていないことが条件となります。 この識別番号は、参加者のイニシャルと共に、その参加者の一意の識別子として機能します。

ベースライン (訪問 2、0 日目) 潜在的な研究参加者は、スクリーニング訪問から 3 週間以内にベースライン訪問に戻ります。

次の評価が実行されます。

1. 研究参加者による生活の質のアンケートの完了 (皮膚科の生活の質指数 (DLQI); EuroQol 5 項目のアンケート (EQ-5D); 病院の不安とうつ病の尺度 (HADS); スタンフォード HAQ 8 項目障害尺度 (HAQ-8) ) ;
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 身長、体重、血圧、心拍数の測定;
5. 尿ベースの妊娠検査の実施 (出産の可能性のある女性のみ);
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。 参加者が希望する場合は、経験豊富な医師による無菌技術を使用して皮膚生検が行われ、皮膚免疫細胞数と皮膚炎症誘発性タンパク質レベルが決定されます。

参加者が HADS の不安要素またはうつ病要素のいずれかで 8 (21 点満点中) を超えると指摘された場合、今回またはその後の研究訪問時に、その一般開業医 (GP) にこれと高い点数が通知されます。治療が必要なうつ病/情緒的精神疾患の可能性。

治験責任医師または権限を与えられた被指名人は、準備された 16 の無作為化リスト (センターごとに 8 つ) のうちの 1 つを使用して、研究参加者を治験治療群に割り当てます。

治験責任医師または認定被指名者は、参加者の施設、HbA1c レベル (HbA1c < 38mmol/mol または ≥ 38mmol/mol)、BMI レベル (BMI < 30 kg/m2 または ≥ 30kg/m2) に基づいて適切なリストを選択します。 NB-UVBへの反応（NBUVBの最新のコース中に25回の曝露以内に寛解を達成したかどうか）。 以前に NBUVB に曝露されたことのない人は、「25 回の曝露で寛解に達しなかった」グループに分類されます。

治療群 A に無作為に割り当てられた研究参加者の場合、治験責任医師または権限を与えられた被指名者は、ピルコンプライアンスチェックを実行できるようにするために、各研究訪問時にすべての使用済みおよび未使用の Januvia® 錠剤パッケージを持ち帰るように参加者に依頼します。

1 回目の治療来院 (来院 3、3 週目 +/- 7 日)

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 治験薬コンプライアンスの評価 (錠剤数);
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。

2回目の治療訪問（訪問4、週6 +/- 7日）

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 治験薬コンプライアンスの評価 (錠剤数);
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。

3 回目の治療訪問 (訪問 5、12 週 +/- 7 日)

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 治験薬コンプライアンスの評価 (錠剤数);
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。

4 回目の治療訪問 (訪問 6、24 週 +/- 7 日)

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 治験薬コンプライアンスの評価 (錠剤数);
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。 参加者が希望し、訪問 2 中に皮膚生検を行った場合、経験豊富な医師による無菌技術を使用して皮膚生検が行われ、皮膚免疫細胞数と皮膚炎症誘発性タンパク質レベルが決定されます。

1 回目のフォローアップ訪問 (訪問 7、30 週 +/- 7 日)

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 体重、血圧、心拍数の測定;
5. PASIの評価;と
6. 臨床検査のための採血。

研究訪問の終了 (訪問 8、36 週 +/- 7 日)

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 体重、血圧、心拍数の測定;
5. 尿ベースの妊娠検査の実施 (出産の可能性のある女性のみ);
6. PASIの評価;と
7. 臨床検査のための採血。

早期撤回訪問：研究から早期に撤回するすべての研究参加者は、早期撤回訪問に参加することに同意するようにアドバイスされます。

研究参加者が 36 週前に研究を早期に中止した場合は、CRF に別のセクションを記入する必要があります。

次の評価が実行されます。

1. 上記のベースライン訪問で詳述されているように、研究参加者による生活の質に関するアンケートの完了。
2. 有害事象の記録;
3. 併用薬の変化の記録;
4. 必要に応じて、治験薬コンプライアンス（錠剤数）の評価。
5. 体重、血圧、心拍数の測定;
6. 尿ベースの妊娠検査の実施 (出産の可能性のある女性のみ);
7. PASIの評価;と
8. 実験室パラメータのための採血。

この研究への研究参加者の関与は、研究終了訪問（または該当する場合は早期離脱訪問）の完了後に終了します。 参加者がこの研究への参加を完了すると、通常の医療提供者による標準治療が提供されます。

有害事象:

研究参加者が経験した明らかな毒性の包括的な評価は、参加者がインフォームドコンセントに署名した時点から、研究の全過程を通じて行われます。

治験訪問の終了時（または該当する場合は早期離脱来院）に治験薬に関連すると考えられる有害事象（AE）は、参加者が安定するまで、またはAEが解決するまで、または参加者が追跡できなくなるまで追跡されます。

ベースライン来院前に発症し、プロトコルに関連する手順に関連しない病状または臨床的に重大な臨床検査異常は、AE ではありません。 これは、既存のものと見なされます。

報告期間中に経験したすべての有害事象（観察、自発的、または誘発）に関する完全かつ適切なデータは、症例報告フォームの有害事象フォームページで継続的に報告されます。 治験責任医師は、有害事象の重症度を分類します。 治験責任医師は、有害事象と治験薬との関係を体系的に評価します。

重大な有害事象 (SAE) の報告 すべての SAE に関する情報が収集され、SAE レポート フォームに記録されます。 各 SAE は、その発生を知ってから 24 時間以内に治験責任医師または権限を与えられた被指名人からスポンサーに報告されなければなりません。

医学的および科学的判断に基づいて、迅速な報告が他の状況で適切かどうかを判断します。たとえば、すぐに生命を脅かしたり、死亡または入院につながるわけではないが、研究参加者を危険にさらす可能性がある、または防止するために介入が必要になる可能性のある重要な医療イベントなどです。上記の定義にリストされているその他の結果の 1 つ。 これらも深刻と考えられます。

人口の正当化と推計方法:

2 つのサイトで合計 120 人の研究参加者を登録する予定です。 この研究プロジェクトの主な目的は、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤（Januvia®、1日100mgまたは中程度の腎臓病の参加者には1日50mg）による24週間の治療中の乾癬の面積と重症度指数（ΔPASI）の変化を決定することです。 ) 狭帯域紫外線 B (NB-UVB) 光線療法を受けている乾癬患者。 これは、追加の治療を受けないようにランダムに割り当てられたNB-UVB光線療法を受けている乾癬患者のΔPASIと比較されます。

Kleinpenningらは、NB-UVB光線療法のコースの完了から3か月後のPASIの減少に対する2つの異なるNB-UVB光線療法レジメンの効果を以前に決定しました. NB-UVB光線療法の中止から3か月後、高用量レジメンを受けた患者のPASIの減少は、ベースラインと比較して5.93±4.1でした。 この PASI の減少は、低用量レジメンを受けたグループで有意に少なかった (4.14±2.96、 p<0.05)。

これらのデータに基づいて、ドロップアウト率を 33% と仮定すると、80% の検出力と 5% の有意水準で ΔPASI の 33% を超える差を検出するには、(各アームで) 60 人の研究参加者が必要になると計算されました。

無作為化の方法:

無作為化の単位は、個々の研究参加者になります。 施設による層別化後、HbA1c レベル (HbA1c < 38mmol/mol または ≥ 38mmol/mol)、BMI レベル (BMI < 30 kg/m2 または ≥ 30 kg/m2)、および NB-UVB に対する以前の反応 (25 回の曝露で寛解を達成) NBUVB の最新のコース中またはそうでない場合) 120 人の研究参加者が、2 つのブロックを使用して 1:1 の比率でランダムに割り当てられ、次のいずれかを受け取ります。

Januvia® 錠剤;または追加の治療はありません。

これを達成するために、Web ベースのランダム生成プログラムを使用して 8 つのランダム化リストを用意しました。 この文書のコピーは、各センターで 1 部使用されます。

各参加者について、治験責任医師または権限を与えられた被指名者は、適切なリストを選択し、参加者の識別子を時系列でリストに追加します。 このリストは、参加者が受ける研究治療を決定するために使用されます。

ランダム割り当ては、訪問 1 (スクリーニング訪問) で必要なすべてのスクリーニング手順が完了し、参加者がすべての包含基準と除外基準を満たしていることが確認され、参加者が 3 週間の実行を完了すると、訪問 2 (ベースライン訪問) で行われます。 -期間中。

識別番号は、年代順に連続した昇順で割り当てられます。

独立倫理委員会 (IEC)/治験審査委員会 (IRB) の承認:

この研究を開始する前に、研究プロトコル、製品特性の要約（SPC）、患者情報リーフレットおよびインフォームドコンセントフォーム、該当する広告、および参加者に提供されるその他の書面による情報は、適切に構成された治験審査委員会/独立倫理委員会 (IEC/IRB)。 レビューのために提出されたすべての文書が IEC/IRB によって承認されたという署名と日付の記載された声明は、サイトで研究を開始する前にスポンサーまたは被指名人に渡されます。 文書を承認した IEC/IRB のメンバーシップと構成も、スポンサーまたは被指名人に提供されます。

研究の倫理的行為:

この研究は、研究プロトコルに準拠し、スポンサー/契約研究機関 (CRO) の標準操作手順 (SOP) に従って実施されます。 これらは、以下で説明されているように、Good Clinical Practice (GCP) ガイドラインに確実に準拠するように設計されています。

人用医薬品の登録のための技術的要件の調和に関する国際会議 (ICH)

欧州連合 (EU) CT 指令 2001/20/EC。 GCP 委員会指令 2005/28/EC。 2008 年の改訂までのすべての修正を含む、ヒトの医学研究に関するヘルシンキ宣言 (1964 年)。

国内法。 治験責任医師は、治験実施計画書に署名する際に、それに記載されている指示と手順、および従う GCP の原則を遵守することに同意します。

研究を実施するための規制当局の許可は、適用される規制要件に従って取得されます。 患者が適格性を判断するためのスクリーニング検査を含む、研究関連の手順にさらされる前に、すべての倫理的および規制上の承認が得られなければなりません。

保険：

治験薬または治験への参加に関連して患者に損害または傷害が発生した場合、治験依頼者は治験依頼者、治験責任医師、および治験に関与するその他の者の責任をカバーする保険に加入しています。アイルランドの法律。

すべての治験責任医師は有資格の開業医であるため、臨床補償制度の保険に加入しています。