Inibição da dipeptidil peptidase-4 e luz ultravioleta B de banda estreita na psoríase (DINUP) (DINUP)

Fundo:

A psoríase é uma doença cutânea autoimune crônica que afeta aproximadamente 2% da população mundial. Caracteriza-se por hiperproliferação de queratinócitos, diferenciação aberrante de queratinócitos e inflamação cutânea.

A dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) é expressa em queratinócitos e sua atividade é regulada positivamente na psoríase. A inibição de DPP-4 suprime a proliferação de queratinócitos e restaura parcialmente a diferenciação de queratinócitos. O principal local de atividade da DPP-4 é o cluster de antígeno de diferenciação 26 (CD26). CD26 é um marcador de ativação de células T e é uma molécula chave na patogênese de doenças autoimunes. Foi relatado um caso de terapia com inibidores de DPP-4 melhorando a gravidade da psoríase.

Os agentes usados ​​para tratar a psoríase geralmente visam a inflamação subjacente. A proteína C-reativa (PCR) é um marcador sistêmico e sensível de inflamação. Em pessoas com diabetes tipo 2 (T2DM), a terapia com inibidores de DPP-4 diminui as concentrações de PCR. As concentrações séricas de PCR correlacionam-se com a gravidade da psoríase e as intervenções que diminuem a concentração de PCR podem diminuir também a gravidade da psoríase. Medicamentos que melhoram a resistência à insulina também podem diminuir a inflamação sistêmica e melhorar a psoríase. Mostramos anteriormente, em pacientes com psoríase sem DM2 (tanto magros quanto obesos), que a concentração de insulina em jejum e o modelo homeostático de resistência à insulina (medidas de resistência à insulina) se correlacionam fortemente com a área de psoríase e o índice de gravidade (PASI, uma medida de gravidade da psoríase: r=0,48, p<0,001; r=0,49, p<0,001).

Os inibidores de DPP-4 também previnem a degradação de secretagogos de insulina, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), melhorando assim a hiperglicemia sem causar hipoglicemia. Devido a esse efeito, os inibidores da DPP-4 são eficazes no tratamento do DM2. Outras intervenções que aumentam a ativação do receptor de GLP-1, como a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux e a terapia com análogos de GLP-1, também podem melhorar a gravidade da psoríase.

Relatamos anteriormente uma melhora significativa em dois pacientes com psoríase e diabetes tratados com o análogo de GLP-1 liraglutida. Em um estudo aberto subsequente de 7 pacientes com psoríase e diabetes tipo 2, encontramos uma redução significativa na gravidade da psoríase e uma melhora significativa na qualidade de vida após o tratamento com liraglutida.

Nome e Descrição do(s) Medicamento(s) Experimental(ais):

Januvia® 100 mg comprimidos, que são comprimidos revestidos por película para ingestão oral que contêm 100 mg do inibidor da dipeptidil peptidase-4 sitagliptina.

Para participantes da pesquisa com doença renal moderada (CrCl < 50 ml/min ou eGFR < 50 ml/min/1,73m2), será utilizada uma dose de 50mg por dia de sitagliptina.

Possíveis riscos e benefícios:

Mais de 1% das pessoas que tomam comprimidos de Januvia® apresentam infecção do trato respiratório superior (incidência não maior do que com placebo), hipoglicemia (incidência não maior do que com placebo), dor de cabeça ou dor nos membros.

Os benefícios potenciais da inibição da DPP-4 incluem diminuição do risco de doença cardiovascular e diminuição do risco de fratura óssea.

Os benefícios antecipados da terapia Januvia® em pacientes com psoríase sem diabetes tipo 2 justificam os riscos potenciais.

Descrição e justificativa da via de administração, dosagem, esquema posológico e período de tratamento:

Este será um ensaio clínico prospectivo, randomizado e aberto de dois centros, trinta e nove semanas, de comprimidos orais de Januvia® (sitagliptina) em 120 pessoas com psoríase sem diabetes que serão submetidas a um curso de fototerapia NB-UVB.

Após um período inicial de três semanas, em que os participantes da pesquisa não receberão o medicamento experimental, os participantes da pesquisa serão alocados aleatoriamente, após estratificação por centro, por nível de HbA1c (HbA1c < 38mmol/mol ou ≥ 38mmol/mol), nível de IMC (IMC < 30 kg/m2 ou ≥ 30 kg/m2) e resposta anterior a NB-UVB (alcançou remissão em 25 exposições durante o curso mais recente de NBUVB ou não) para o Braço A ou para o Braço B. Aqueles que não foram expostos anteriormente ao NBUVB serão colocados no grupo "não obtiveram remissão em 25 exposições". Os participantes da pesquisa alocados para o Grupo A receberão um suprimento de vinte e seis semanas de comprimidos Januvia® (inibidor DPP-4) e serão instruídos a ingerir oralmente um comprimido de 100 mg uma vez ao dia (ou 50 mg uma vez ao dia para participantes com doença renal moderada) por vinte e quatro semanas. Os participantes da pesquisa alocados para o Braço B não receberão nenhum tratamento (além dos medicamentos usuais e fototerapia). Tanto os participantes da pesquisa quanto os investigadores estarão cientes do braço do estudo ao qual o participante da pesquisa foi alocado aleatoriamente (estudo aberto).

Os participantes da pesquisa serão proibidos de fazer qualquer alteração na dose dos medicamentos usados ​​para tratar a psoríase. Quaisquer outros medicamentos considerados necessários para o bem-estar do participante e que não interfiram com a medicação do estudo podem ser administrados a critério do Investigador.

Januvia® é licenciado para melhorar o controle glicêmico para pessoas com diabetes tipo 2 (T2DM). O Resumo das Características do Produto (SPC) afirma que a dose de Januvia® é de 100 mg uma vez ao dia (usando comprimidos para ingestão oral). Para participantes da pesquisa com doença renal moderada (CrCl < 50 ml/min ou eGFR < 50 ml/min/1,73m2), o Resumo das Características do Produto (SPC) afirma que a dose de Januvia® é de 50 mg uma vez ao dia (usando comprimidos para ingestão oral). De acordo com isso, todos os participantes com eGFR < 50ml/min/1,73m2 que devem receber Januvia® receberão 50 mg uma vez ao dia.

Hipótese do estudo:

A terapia com inibidores da dipeptidil peptidase-4 diminui a gravidade da psoríase.

Declaração de Conduta do Julgamento:

Este estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, com as diretrizes da Declaração de Helsinque (ver Apêndice 2), com a Conferência Internacional de Harmonização Tripartida Diretriz de Boas Práticas Clínicas, com todos os requisitos regulatórios aplicáveis ​​e com a legislação de proteção de dados (Data Lei de Proteção de 1988 e Lei de Emenda de Proteção de Dados de 2003)

Coorte:

A população a ser estudada será de pacientes com psoríase e diabetes tipo 2.

Planejamos inscrever 120 participantes da pesquisa no total. Os participantes da pesquisa serão recrutados em dois centros: St Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4 e Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24. Esses hospitais oferecem serviços de dermatologia ambulatorial. Os pacientes com psoríase atendidos nesses centros com índice de área e gravidade da psoríase (PASI) superior a 7 e que serão submetidos a um curso de fototerapia NB-UVB serão considerados participantes de pesquisa potencialmente elegíveis e serão convidados a participar de uma consulta de triagem.

Identificação e Recrutamento:

Os participantes de pesquisa potencialmente elegíveis serão identificados por meio do uso de bancos de dados de pacientes no St Vincent's University Hospital e no Adelaide and Meath Hospital e por meio da revisão dos registros de saúde no St Vincent's University Hospital e no Adelaide and Meath Hospital.

Os participantes de pesquisa potencialmente elegíveis serão recrutados de duas maneiras pelos investigadores do estudo ou pessoa designada adequadamente. Uma dessas duas maneiras será durante uma visita clínica pelos investigadores do estudo ou pessoa designada adequadamente. A outra das duas maneiras será enviar uma carta de convite.

Um registro de todos os medicamentos tomados pelos participantes do estudo no mês anterior à visita 1 e a medicação concomitante que um participante toma durante o estudo será registrado na página apropriada do Formulário de Relato de Caso (CRF).

A adesão ao tratamento dos participantes da pesquisa será medida pela contagem de comprimidos. Os participantes da pesquisa serão instruídos a trazer embalagens de medicamentos experimentais abertas, fechadas e vazias para cada visita, a fim de permitir a avaliação da adesão ao tratamento do estudo. Um registro de todos os medicamentos experimentais dispensados ​​e devolvidos será documentado no registro de distribuição e prestação de contas do medicamento experimental. O sangue coletado durante os estágios em que se espera que o participante esteja recebendo terapia medicamentosa será usado para determinação futura das concentrações plasmáticas de glicose e hemoglobina glicada. Essas concentrações também serão usadas para ajudar a verificar a conformidade com o regime de tratamento alocado.

Amostras de sangue para medição de parâmetros laboratoriais serão coletadas entre as 08:00 e 12:00 após um jejum noturno superior a 12 horas (com exceção da visita de triagem, quando os participantes podem comparecer sem jejum) e antes da ingestão do estudo investigacional medicamento. O sangue será coletado por um clínico sênior, ou pessoa designada adequadamente qualificada, com competência e experiência no procedimento de punção venosa.

Trinta mililitros (30ml) de sangue serão coletados durante a visita 1 e 73,5 ml durante a visita 2. Sessenta mililitros (60ml) de sangue serão coletados dos participantes da pesquisa durante as visitas 3 a 5 e na visita 7. Durante as visitas 6 e 8, serão colhidos 67,5 ml de sangue. O sangue será colhido em tubos vacutainer contendo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), heparina de lítio, fluoreto de sódio, ativador de coágulo ou um coquetel inibidor de DPP-4.

Cada participante da pesquisa será solicitado a fornecer uma amostra de sangue para análise genética na 2ª visita. Essas amostras genéticas serão analisadas para tentar determinar o perfil genético e/ou epigenético que prevê a melhor resposta à terapia com inibidores de DPP-4.

O sangue total será armazenado para futura extração de DNA usando os protocolos detalhados na Molecular Medicine Ireland Guideline for Standardized Biobanking (First Edition 2010). Isso envolve a coleta de sangue em um tubo de sangue contendo EDTA e o armazenamento do tubo de sangue a -20°C em freezers seguros e dedicados nos Laboratórios de Pesquisa do Centro de Educação e Pesquisa do Hospital Universitário de St Vincent. O sangue será armazenado dentro de 12 horas após a coleta de sangue.

O sangue que foi armazenado para futura extração de DNA será destruído assim que as análises de DNA forem concluídas. O descarte deste material será feito de acordo com a prática atual desta unidade e com os protocolos escritos em vigor nesta unidade. A eliminação envolverá a utilização de contentores de resíduos sólidos de plástico que serão enviados para incineração.

Para proteger a identidade do participante da pesquisa, um código de identificação exclusivo será atribuído pelo Investigador, ou representante autorizado, à amostra genética de cada participante e usado no lugar do nome do participante. Esta forma codificada de identificação, ao invés do nome do participante, aparecerá em todos os documentos/bancos de dados.

Plano de Análise Estatística:

Dados demográficos e clínicos basais serão resumidos usando estatísticas descritivas por grupo de tratamento. Da mesma forma, as variáveis ​​de eficácia primária e secundária serão resumidas usando estatísticas descritivas por grupo de tratamento.

Os dados dos participantes da pesquisa que não estão alocados em nenhum dos braços do estudo e que não recebem o medicamento experimental serão excluídos das análises estatísticas.

Testes T (ou a alternativa apropriada para dados não paramétricos), usando testes bilaterais, serão usados ​​para testar diferenças significativas entre os conjuntos de dados obtidos. O teste T de amostras independentes será usado para avaliar as diferenças entre os efeitos do produto de teste (Januvia®) em comparação com os efeitos de nenhum tratamento adicional. Análises de qui-quadrado serão usadas para testar diferenças significativas em variáveis ​​categóricas entre os conjuntos de dados obtidos.

As análises de subgrupo serão realizadas nos participantes da pesquisa que:

complete a avaliação da visita 6; tem psoríase grave; tem psoríase não grave; são do sexo masculino; são do sexo feminino; são obesos; e têm mais de 45 anos.

Embalagem e Rotulagem:

Todos os medicamentos do estudo serão rotulados e armazenados de acordo com o Anexo 13 das diretrizes da UE de boas práticas de fabricação em relação a medicamentos experimentais para uso humano, o SPC e procedimentos hospitalares.

Visita de triagem (visita 1, semana -3) Antes de qualquer exame de triagem ocorrer, os participantes de pesquisa potencialmente elegíveis receberão uma explicação completa sobre o que a participação no estudo envolveria - isso será feito verbalmente e por escrito na forma de um Folheto informativo do participante por escrito. Os potenciais participantes da pesquisa terão tempo suficiente para considerar sua participação no estudo e para fazer qualquer pergunta sobre o estudo. Os potenciais participantes da pesquisa que estiverem dispostos a participar do estudo serão solicitados a assinar um formulário de consentimento informado. Nenhum procedimento relacionado ao estudo ocorrerá para qualquer participante da pesquisa antes que o formulário de consentimento informado tenha sido assinado.

Em seguida, serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Verificação de critérios de inclusão e exclusão;
2. Obtenção de informações demográficas;
3. Obtenção de um histórico médico detalhado (doenças previamente diagnosticadas, etc.);
4. Obtenção de um histórico detalhado de medicação do mês anterior;
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
7. Avaliação do PASI; e
8. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

Um número de identificação será atribuído ao potencial participante da pesquisa após o consentimento informado e desde que ele ou ela atenda aos critérios de inclusão e não tenha um critério de exclusão para entrar no estudo. Este número de identificação, junto com as iniciais do participante, servirá como um identificador único para aquele participante.

Linha de base (Visita 2, Dia 0) O potencial participante da pesquisa retornará para a visita de linha de base dentro de três semanas após a visita de triagem.

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento de questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa (Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI); questionário EuroQol de cinco itens (EQ-5D); Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS); e Escala de Incapacidade de 8 Itens HAQ de Stanford (HAQ-8 );
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Medição de altura, peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
5. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial. Se o participante desejar, uma biópsia de pele será realizada, usando uma técnica estéril por um médico experiente, para determinar o número de células imunes da pele e o nível de proteína pró-inflamatória da pele.

Se um participante obtiver pontuação superior a 8 (de 21) nos componentes de ansiedade ou depressão da HADS, nesta ou em qualquer visita subsequente do estudo, seu clínico geral (GP) será avisado disso e do alto probabilidade de doença mental depressiva/afetiva que pode requerer tratamento.

O investigador, ou pessoa designada autorizada, alocará o participante da pesquisa a um grupo de tratamento experimental usando uma das dezesseis (8 por centro) listas de randomização preparadas.

O investigador, ou pessoa designada, escolherá a lista apropriada com base no centro do participante, nível de HbA1c (HbA1c < 38mmol/mol ou ≥ 38mmol/mol), nível de IMC (IMC < 30 kg/m2 ou ≥ 30kg/m2) e antecedentes resposta a NB-UVB (remissão alcançada em 25 exposições durante o curso mais recente de NBUVB ou não). Aqueles que não foram expostos anteriormente ao NBUVB serão colocados no grupo "não obtiveram remissão em 25 exposições".

Para os participantes da pesquisa alocados aleatoriamente para o braço de tratamento A, o investigador, ou pessoa designada autorizada, solicitará ao participante que traga de volta todas as embalagens de comprimidos Januvia® usadas e não usadas em cada visita do estudo para permitir a realização de uma verificação de adesão à pílula.

1ª visita de tratamento (visita 3, semana 3 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

2ª visita de tratamento (visita 4, semana 6 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

3ª visita de tratamento (Visita 5, Semana 12 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

4ª visita de tratamento (visita 6, semana 24 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos);
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial. Se o participante estiver disposto e tiver uma biópsia de pele realizada durante a visita 2, uma biópsia de pele será realizada, usando técnica estéril por um médico experiente, para determinar o número de células imunes da pele e o nível de proteínas pró-inflamatórias da pele.

1ª visita de acompanhamento (visita 7, semana 30 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
5. Avaliação do PASI; e
6. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

Visita de fim de estudo (visita 8, semana 36 +/- 7 dias)

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
5. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
6. Avaliação do PASI; e
7. Amostragem de sangue para exame laboratorial.

Visita de retirada antecipada: Todos os participantes da pesquisa que se retirarem antecipadamente do estudo serão aconselhados a concordar em participar de uma visita de retirada antecipada.

Haverá uma seção separada no CRF a ser preenchida se o participante da pesquisa desistir antes da semana 36.

Serão realizadas as seguintes avaliações:

1. Preenchimento dos questionários de qualidade de vida pelo participante da pesquisa, conforme detalhado na Visita inicial acima;
2. Registro de eventos adversos;
3. Registo de alterações na medicação concomitante;
4. Avaliação da adesão ao medicamento do estudo (contagem de comprimidos), se apropriado;
5. Medição de peso, pressão arterial e frequência cardíaca;
6. Realização de um teste de gravidez à base de urina (apenas mulheres com potencial para engravidar);
7. Avaliação do PASI; e
8. Amostragem de sangue para parâmetros laboratoriais.

O envolvimento do participante da pesquisa neste estudo terminará após a conclusão da visita de fim de estudo (ou visita de retirada antecipada, se aplicável). Uma vez que os participantes concluíram seu envolvimento neste estudo, eles receberão tratamento padrão por seus profissionais de saúde habituais.

Eventos adversos:

Avaliações abrangentes de qualquer toxicidade aparente experimentada pelo participante da pesquisa serão realizadas ao longo do estudo, a partir do momento da assinatura do consentimento informado pelo participante.

Os eventos adversos (EAs) considerados relacionados ao medicamento do estudo no final da visita do estudo (ou visita de retirada antecipada, se aplicável) serão acompanhados até que o participante esteja estável ou o EA seja resolvido ou o participante perca o acompanhamento.

Qualquer condição médica ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa com data de início antes da visita de linha de base e não relacionada a um procedimento associado ao protocolo não é um EA. Será considerado pré-existente.

Dados completos e apropriados sobre todos os Eventos Adversos experimentados (observados, voluntariamente ou induzidos) durante o período do relatório serão relatados continuamente nas páginas do Formulário de Evento Adverso do Formulário de Relato de Caso. O investigador classificará a gravidade de um evento adverso. O investigador avaliará sistematicamente a relação do evento adverso com o medicamento experimental.

Notificação de Eventos Adversos Graves (SAEs) As informações sobre todos os SAEs serão coletadas e registradas no Formulário de Relatório de SAE. Cada SAE deve ser relatado pelo Investigador, ou um representante autorizado, ao Patrocinador dentro de 24 horas após o conhecimento de sua ocorrência.

O julgamento médico e científico será exercido para decidir se o relato rápido é apropriado em outras situações, como eventos médicos importantes que podem não ser imediatamente fatais ou resultar em morte ou hospitalização, mas podem colocar em risco o participante da pesquisa ou podem exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados na definição acima. Estes serão considerados também graves.

Justificativa da População e Método de Estimativa:

Planejamos inscrever 120 participantes de pesquisa no total nos dois locais. O objetivo principal do projeto de pesquisa é determinar a mudança na área de psoríase e índice de gravidade (ΔPASI) durante vinte e quatro semanas de tratamento com um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (Januvia®, 100mg diário ou 50mg diário para participantes com doença renal moderada ) em pacientes com psoríase submetidos à terapia de luz ultravioleta B (NB-UVB) de banda estreita. Isso será comparado ao ΔPASI de pacientes com psoríase submetidos à terapia com luz NB-UVB que são alocados aleatoriamente para não receber nenhum tratamento adicional.

Kleinpenning et al determinaram previamente o efeito de dois regimes diferentes de terapia com luz NB-UVB na diminuição do PASI três meses após a conclusão de um curso de terapia com luz NB-UVB. Três meses após a interrupção da terapia com luz NB-UVB, a diminuição no PASI naqueles que receberam um regime de alta dose foi de 5,93±4,1 em comparação com a linha de base. Essa diminuição no PASI foi significativamente menor no grupo que recebeu um regime de baixa dose (4,14±2,96, p<0,05).

Com base nesses dados e assumindo uma taxa de abandono de 33%, calculamos que precisaremos de 60 participantes da pesquisa (em cada braço) para detectar uma diferença superior a 33% no ΔPASI com poder de 80% e nível de significância de 5%.

Método de Randomização:

A unidade de randomização será o participante individual da pesquisa. Após estratificação por centro, por nível de HbA1c (HbA1c < 38mmol/mol ou ≥ 38mmol/mol), nível de IMC (IMC < 30 kg/m2 ou ≥ 30 kg/m2) e resposta prévia ao NB-UVB (obteve remissão em 25 exposições durante o curso mais recente de NBUVB ou não) 120 participantes da pesquisa serão designados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1 usando blocos de 2, para receber:

Januvia® comprimidos; OU Nenhum tratamento adicional.

Para conseguir isso, preparamos 8 listas de randomização usando um programa gerador aleatório baseado na web. Uma cópia deste documento será usada para cada centro.

Para cada participante, o investigador, ou pessoa designada, escolherá a lista apropriada e adicionará o identificador do participante à lista em ordem cronológica. Essa lista será usada para determinar o tratamento do estudo que o participante receberá.

A alocação aleatória ocorrerá na visita 2 (visita de linha de base), uma vez que todos os procedimentos de triagem necessários na visita 1 (visita de triagem) tenham sido concluídos, uma vez confirmado que o participante satisfaz todos os critérios de inclusão e exclusão e uma vez que o participante conclua a execução de três semanas -Em período.

Os números de identificação serão atribuídos cronologicamente em ordem ascendente consecutiva.

Aprovação do Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB):

Antes de iniciar este estudo, o Protocolo do Estudo, Resumo das Características do Produto (SPC), Folheto Informativo do Paciente e Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido, publicidade aplicável e qualquer outra informação escrita a ser dada aos participantes serão revisados ​​e aprovados por um Conselho de Revisão Institucional devidamente constituído/ Comitê de Ética Independente (IEC/IRB). Uma declaração assinada e datada de que todos os documentos enviados para revisão foram aprovados pelo IEC/IRB será entregue ao Patrocinador ou pessoa designada antes que o estudo possa começar no local. A filiação e a constituição do IEC/IRB que aprovou os documentos também serão fornecidas ao Patrocinador ou pessoa designada.

Conduta Ética do Estudo:

Este estudo será realizado em conformidade com o Protocolo do Estudo e de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) das Organizações de Pesquisa Contratadas/Patrocinadoras (CROs). Estes são projetados para garantir a adesão às diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP), conforme descrito em:

Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) Diretrizes Tripartidas Harmonizadas para Boas Práticas Clínicas 1996.

Diretiva CT da União Européia (EU) 2001/20/EC. Diretiva da Comissão GCP 2005/28/EC. Declaração de Helsinque, relativa à pesquisa médica em humanos (1964), incluindo todas as emendas até a revisão de 2008, inclusive.

Leis nacionais. O investigador concorda, ao assinar o Protocolo do Estudo, em aderir às instruções e procedimentos nele descritos e aos princípios do GCP aos quais se conforma.

A permissão regulamentar para realizar o estudo será obtida de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis. Todas as aprovações éticas e regulatórias devem estar disponíveis antes que um paciente seja exposto a qualquer procedimento relacionado ao estudo, incluindo testes de triagem para determinar a elegibilidade.

Seguro:

No caso de ocorrer qualquer dano ou lesão a um paciente em associação com o medicamento experimental ou sua participação no estudo, o patrocinador tem um seguro que cobre a responsabilidade do patrocinador, do investigador e de outras pessoas envolvidas no estudo em conformidade com o leis da Irlanda.

Todos os investigadores são médicos qualificados e praticantes e, portanto, são segurados pelo esquema de indenização clínica.