1型糖尿病における1日2回のインスリングラルギンまたはデテミルから1日1回のインスリンデグルデクへの移行の影響 (Basal21)

科学的背景 1 型糖尿病では、患者の生存だけでなく、満足のいく血糖コントロールを達成および維持するために、インスリン療法が極めて重要な要件です。 良好な血糖プロファイルを達成することで、急性および慢性合併症の影響を制限することもできます. 実際、HbA1c レベルをできるだけ 7% (53 mmol/mol) 近く、またはそれ以下に維持することが、慢性合併症の予防または発症の遅延に役立つことが示されています。 国際糖尿病連合 (IDF) の声明によると、1 型糖尿病の若年者の HbA1c 目標は、合併症のない長生きを保証するために 6.5% である必要があります。 この HbA1c の目標を追求することは、患者の自律神経反応性を損なう可能性があり、良好な血糖コントロールの障壁となる低血糖を過剰に発生させることなく達成できる可能性があります。 このため、1 型糖尿病におけるインスリン療法のパターンは、強壮状態 (ベースライン) と相性 (食事) 状態の両方で、生理的な内因性インスリン分泌を可能な限り再現することを目的としています。 この目的は、通常、3回の主要な食事での速効型インスリン類似体の皮下投与、および食間および夜間のインスリン化を供給する持効型インスリンの1回以上の注射による基礎ボーラス方式によって達成されます。

理想的には、持効型インスリンは 24 時間の持続時間を確保し、1 日 1 回投与する必要があります。 持続型インスリン類似体のグラルギンとデテミルは、1 型糖尿病に使用されています。 臨床経験によると、就寝時 (h22.00) に投与すると、1 型糖尿病患者の一定の割合で、 グラルギンとデテミルの持続時間はいずれも 24 時間未満であり、これは午後遅く (h17.00-20.00) に血糖値が上昇することによって明らかになります。 その結果、夕食前の高血糖が発生します。この現象は、異なる日に定期的に発生するか、吸収が日ごとに変動するために一貫性がない場合があります。 1 型糖尿病の臨床管理におけるこの問題は、「日没現象」としても知られていますが、独自の解決策はなく、依然として「満たされていない臨床的ニーズ」を表しています。 日没現象に対処するための可能なアプローチには、次のものが含まれます。 (2) 夕方の注射に加えて、2 回目の持効型インスリン注射 (通常は朝食または昼食) の使用。 (3) 昼食時の超速効型インスリンの代わりに、速効型インスリンとプロタミン結合中間型インスリンの混合物を含む混合済みインスリンを使用する。 (4) インスリンポンプ療法 (CSII) への移行。

ただし、これらすべてのアプローチには制限があります。(1) 患者は午後に毎日の毛細血管 BG を制御できない可能性があり、とにかく追加の注射を受けます。 (2) 長時間作用型インスリンの 2 回の投与が重複する可能性があり、患者は 1 日の他の時間帯に低血糖のリスクが高くなりますが、患者は追加の注射を受ける可能性があります。 （3）プレミックスインスリンを使用すると、昼食前の血糖値と炭水化物摂取量に応じた超高速インスリン投与量の変動は、中間インスリン分画の比例変化も含み、高血糖または低血糖のリスクを伴います。 (4) インスリン ポンプ療法は費用がかかり、長い治療教育と患者による特別な努力が必要であり、1 型糖尿病のすべての患者に適しているわけではありません。 これらのアプローチのいずれかの選択は、特定の患者のニーズに合わせて個別化するために、医師の裁量で行われます。 したがって、患者にとってより効果的で、安全で、便利な方法で、日没現象に対処するための他の戦略を模索することは合理的です.

私たちのセンターでは、インスリン ポンプ療法の対象とならない患者の日没現象の問題に対する一般的な解決策の 1 つは、長時間作用型インスリン アナログのグラルギンまたはデテミルを 1 日 2 回投与することです。 実際、プレミックスインスリンの使用は、1型糖尿病の治療に必要な柔軟性にうまく適合しませんが、即時のボーラス投与はしばしば不安定であり、患者のこの表現型の識別をより困難にします. 持効型インスリンの 1 日 2 回投与の使用は現在、患者の 20 ～ 25% で推定されていますが、プレミックスの使用は 5 ～ 10% にすぎません。

Insulin Degludec は、Novo Nordisk A/S によって開発され、最近 Tresiba® の商品名で販売された新世代の超長時間作用型インスリン類似体です。 欧州規制庁 (EMA) によって真性糖尿病患者の皮下使用が承認されており、現在、イタリア、イギリス、ドイツ、スイスを含むいくつかのヨーロッパ諸国で利用可能です (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498)。

インスリン デグルデク モノマーの分子修飾には、B 鎖 (B29) のリジン 29 への脂肪酸二酸のヘキサデカノイル鎖の付加、および B30 のトレオニンの欠失が含まれます。

デグルデクは、皮下注射により可溶性マルチヘキサマーを形成する基礎インスリンであり、そこからインスリン デグルデクが継続的かつゆっくりと循環に吸収され、デグルデクの平坦で安定したグルコース低下効果をもたらします（図 1 を参照）。 1 日 1 回の投与による 24 時間の期間中、デグルデクのグルコース低下効果は、インスリン グラルギンとは対照的に、最初の 12 時間と 2 番目の 12 時間の間で均等に分布していました。 したがって、デグルデクの作用持続時間は、治療用量範囲内で 42 時間を超えています。

1 型糖尿病患者を対象とした第 3 相臨床試験では、インスリン デグルデクは HbA1c に関して同様の血糖コントロールを示しましたが、グラルギンと比較して、特に夜間の低血糖率が大幅に減少しました。 これは、グラルギンに対するインスリンデグルデクの日々の被験者内変動率が低いことによっても説明できます。 デグルデクは作用持続時間が長いため、グラルギンやデテミルよりも投与時期を柔軟に設定できます。 その結果、1 型糖尿病患者の生活の質は、インスリン デグルデクの使用により大幅に改善できることが報告されています。

連続グルコース監視システム (CGMS) により、最大 7 日間、24 時間にわたってノンストップで BG レベルを監視できます。 このツールは、患者が食事の摂取、身体活動、および投薬が血糖値にどのように影響するかをよりよく理解するのに役立ち、多くの場合、糖尿病をより適切に管理する可能性を与えます. 多くの CGMS デバイスには、BG レベルが所定のレベルを上回るか下回るかを示すアラームがあります。 デバイスには、腹部の皮下に挿入された小さなグルコース センサーも装備されています。このセンサーは、5 分ごとに間質のグルコース レベルを検出し、ワイヤレス信号を端末に送信します。このセンサーは、ベルトに簡単に適用したり、ポケットに入れたりすることができます。 ブラインド モードで使用する場合、CGMS 記録は糖尿病専門医のみがアクセスでき、患者はアクセスできないため、医師は患者の通常の日常生活の 7 日間の血糖傾向 (低血糖または高血糖の両方) の問題を早期に検出できます。 CGMS は、グルコメーターによって提供される従来の SMBG では通常は識別できない高血糖または低血糖の傾向を検出できることが実証されています。 したがって、これらのシステムは、24 時間血糖プロファイルをより詳細に定義するための貴重な科学的および臨床的サポートであり、基礎インスリンの有効性と安全性を評価するためのゴールド スタンダードとなります。

科学的目的 本研究の目的は、持効型インスリン グラルギン/デテミルを 1 日 2 回投与するインスリン レジメン（主食に超速効型インスリン アナログと併用）から、インスリン デグルデクを 1 日 1 回投与する方法に切り替えるかどうかを評価することです。最適ではない血糖コントロール (ベースライン HbA1c > 6.5%) にある 1 型糖尿病患者の 24 時間グルコースプロファイル (CGM から) および血糖コントロール (HbA1c および FBG) を改善できます。 現在の研究プロトコルは、決定的な解決策のない臨床的問題 (満たされていない臨床的ニーズ)、つまり日没現象に触発されたものであるため、インスリン デグルデクと以前のインスリン療法の継続との無作為化による対照群を提供することは適切ではないと考えられました。 . したがって、このプロトコルは観察的前向き研究を表しています。 疑似対照群は、1日2回のグラルギン/デテミルから1日1回のデグルデクに移行したくない患者を含め、治療を変更する前の3か月に観察された「デグルデク群」の同じ患者によって作成されます。

妥当性と臨床的関連性 1 型糖尿病患者を対象にインスリン デグルデクを調査した第 3 相臨床試験の結果は、1 日 1 回のインスリン デグルデクと 1 日 1 回のグラルギンの使用を特徴とする治療レジメンが、同じ迅速な治療に関連することを示しています。食事で作用するイヌリンアナログは、HbA1cで同様の血糖コントロールをもたらし、デグルデク群では低血糖の頻度が大幅に低下します。 私たちのセンターの代表的なサンプルとして採用されたサンセット現象の患者は、グラルギンまたはデテミルの1日2回の投与による治療にもかかわらず、HbA1cの平均レベルが約8〜8.5％であることを示しています。 したがって、超持効型インスリン デグルデクを 1 日 1 回投与するレジメンに移行することで、血糖コントロールと 24 時間プロファイルを改善し、低率を増加させることが期待できます。 この質問は、無作為化対照試験ではなく、日常の臨床診療の文脈で扱われるため、特に臨床的に重要です。 今日まで、インスリン デグルデクの有効性に関する CGMS 由来のデータは不足しています。 したがって、本研究は、この新しい基礎インスリンの利点をより明確にする可能性を秘めています。