Kahdesti päivässä annettavasta glargininsuliinista tai Detemir-insuliinista kerran päivässä käytettävään Degludec-insuliiniin siirtymisen vaikutukset tyypin 1 diabeteksessa (Basal21)

Tieteellinen tausta Tyypin 1 diabeteksessa insuliinihoito on keskeinen edellytys tyydyttävän glukoositasapainon saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi sekä potilaan eloonjäämisen kannalta. Hyvän glykeemisen profiilin saavuttaminen mahdollistaa myös akuuttien ja kroonisten komplikaatioiden vaikutuksen rajoittamisen. On todellakin osoitettu, että HbA1c-tason pitäminen mahdollisimman lähellä 7 %:a (53 mmol/mol) tai jopa sitä alhaisempana voi auttaa estämään tai viivästyttämään kroonisten komplikaatioiden kehittymistä. Kansainvälisen Diabetesliiton (IDF) lausuntojen mukaan tyypin 1 diabetesta sairastavien nuorten HbA1c-tavoitteen tulisi olla 6,5 ​​%, jotta taataan pidempi elämä ilman komplikaatioita. Tämän HbA1c-tavoitteen saavuttaminen tulisi mahdollisesti saavuttaa ilman liiallista hypoglykemiaa, joka voi vaarantaa potilaan autonomisen reaktiivisuuden ja muodostaa esteen hyvälle glykeemiselle hallitukselle. Tästä syystä tyypin 1 diabeteksen insuliinihoidon mallien on tarkoitus toistaa mahdollisimman lähelle fysiologista endogeenistä insuliinin eritystä sekä tonic- (perustila) että faasi- (ateriaalisessa) tilassa. Tämä tavoite saavutetaan tyypillisesti perusbolusjärjestelmällä, antamalla ihonalaisesti nopeavaikutteista insuliinianalogia kolmella pääaterialla ja yhdellä tai useammalla pitkävaikutteisella insuliinipistoksella, joka tuottaa aterioiden välisen ja yöllisen insuliinin.

Ihannetapauksessa pitkävaikutteisen insuliinin tulisi varmistaa 24 tunnin kesto ja se annetaan kerran vuorokaudessa. Pitkävaikutteisia insuliinianalogeja glargiinia ja detemiriä käytetään tyypin 1 diabeteksessa. Kliiniset kokemukset viittaavat siihen, että tietyllä prosentilla tyypin 1 diabetesta sairastavista potilaista, kun lääke annetaan nukkumaan mennessä (h22.00) sekä glarginin että detemirin kesto on alle 24 tuntia, mikä ilmenee verensokerin nousuna myöhään iltapäivällä (h17.00-20.00) johtaa illallista edeltävään hyperglykemiaan, ilmiöön, joka esiintyy säännöllisesti eri päivinä tai voi olla epäjohdonmukainen imeytymisen päiväkohtaisten vaihteluiden vuoksi. Tällä tyypin 1 diabeteksen kliinisen hoidon ongelmalla, joka tunnetaan myös nimellä "auringonlaskun ilmiö", ei ole ainutlaatuista ratkaisua, ja se edustaa edelleen "täyttämätöntä kliinistä tarvetta". Mahdollisia lähestymistapoja auringonlaskun ilmiöön puuttumiseksi ovat: (1) hiussuonten verensokerin kontrollointi klo 16.00-17.00 antamalla lopulta ylimääräinen pikavaikutteinen insuliinipistos hyperglykemiataipumuksen korjaamiseksi; (2) toisen pitkävaikutteisen insuliiniruiskeen käyttö (yleensä aamiaisella tai lounaalla) iltaruiskeen lisäksi; (3) ultranopean insuliinin korvaaminen lounaalla esisekoitetulla insuliinilla, joka sisältää sekoituksen nopeavaikutteista ja protamiiniin sitoutunutta keskipitkävaikutteista insuliinia; ja (4) siirtyminen insuliinipumppuhoitoon (CSII).

Kaikilla näillä lähestymistavoilla on kuitenkin rajoituksia: (1) potilaat eivät ehkä pysty hallitsemaan päivittäistä hiussuonten verensokeria iltapäivällä, ja he ovat joka tapauksessa edelleen ylimääräisen injektion kohteena; (2) kaksi pitkävaikutteista insuliiniannosta voivat mennä päällekkäin, mikä altistaa potilaan lisääntyneelle hypoglykemian riskille muina aikoina vuorokauden aikana, vaikka potilaalle annetaan lisäinjektio; (3) käyttämällä esisekoitettua insuliinia ultranopean insuliiniannoksen vaihtelut ennen lounasta BG:n ja hiilihydraattien saannin mukaan sisältävät myös suhteellisia muutoksia insuliinin välifraktiossa, mikä johtaa hyper- tai hypoglykemian riskiin; ja (4) insuliinipumppuhoito on kallista, vaatii pitkää terapeuttista koulutusta ja potilaan erityisponnistuksia, eikä se sovellu kaikille tyypin 1 diabetespotilaille. Lääkärit voivat valita jonkin näistä lähestymistavoista, jotta ne voidaan räätälöidä erityisten potilaan tarpeiden mukaan. Siksi on järkevää, että etsitään muita strategioita auringonlaskun ilmiön käsittelemiseksi tavalla, joka voisi olla tehokkaampi, turvallisempi ja potilaiden kannalta kätevämpi.

Keskuksessamme yksi yleinen ratkaisu auringonlaskun ilmiöön potilaille, jotka eivät ole oikeutettuja insuliinipumppuhoitoon, on pitkävaikutteisen insuliinianalogin glarginin tai detemirin antaminen kahdesti päivässä. Esisekoitetun insuliinin käyttö ei todellakaan sovi hyvin tyypin 1 diabeteksen hoitoon vaadittavaan joustavuuteen, kun taas väliaikainen bolusanto on usein epävakaa, mikä vaikeuttaa tämän fenotyypin tunnistamista. Pitkävaikutteisen insuliinin käyttöä kahdesti vuorokaudessa käytetään tällä hetkellä arviolta 20-25 %:lla potilaista, kun taas esisekoitetun insuliinin käyttö on vain 5-10 %.

Insuliini Degludec on uuden sukupolven ultrapitkävaikutteinen insuliinianalogi, jonka on kehittänyt Novo Nordisk A/S ja joka on äskettäin markkinoitu kauppanimellä Tresiba®. Euroopan sääntelyvirasto (EMA) on hyväksynyt sen ihonalaiseen käyttöön diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, ja se on tällä hetkellä saatavilla joissakin Euroopan maissa, mukaan lukien Italiassa, Englannissa, Saksassa ja Sveitsissä (EMA/689592/2012; EMEA/H/C). /002498).

Molekyylimuunnoksia insuliinin degludek-monomeerissä ovat rasvadihapon heksadekanoyyliketjun lisääminen lysiini-29:ään B-ketjussa (B29) ja treoniinin deleetio kohdassa B30.

Degludec on perusinsuliini, joka muodostaa liukoisia multiheksameerejä ihonalaisessa injektiossa, jolloin tuloksena on varasto, josta degludec-insuliini imeytyy jatkuvasti ja hitaasti verenkiertoon, mikä johtaa degludecin tasaiseen ja vakaaseen glukoosia alentavaan vaikutukseen (katso kuva 1). Degludecin glukoosia alentava vaikutus, toisin kuin glargininsuliini, jakautui tasaisesti ensimmäisen ja toisen 12 tunnin välillä 24 tunnin aikana, kun hoitoa käytettiin kerran päivässä. Siten degludekin vaikutuksen kesto on yli 42 tuntia terapeuttisella annosalueella.

Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita, degludekinsuliini osoitti samanlaista glykeemistä hallintaa HbA1c:n suhteen, mutta hypoglykemian esiintymistiheys väheni merkittävästi glargiiniin verrattuna, erityisesti yöllä. Tämä voidaan selittää myös degludec-insuliinin pienemmällä päivittäisellä vaihteluvälillä glargiinin suhteen. Koska degludekin vaikutusaika on pidempi, antoajankohta voi olla joustavampi kuin glarginin ja detemirin. Tämän seurauksena on raportoitu, että tyypin 1 diabetespotilaiden elämänlaatu voi parantaa merkittävästi degludec-insuliinin käyttöä.

Jatkuva glukoosin seurantajärjestelmä (CGMS) mahdollistaa VS-tason jatkuvan seurannan 24 tunnin ajan jopa 7 päivän ajan. Tämä työkalu voi auttaa potilaita ymmärtämään paremmin, kuinka heidän ravinnonsaantinsa, fyysinen aktiivisuutensa ja lääkkeensä vaikuttavat verensokeritasoihin, mikä usein antaa heille mahdollisuuden hoitaa diabetesta paremmin. Monissa CGMS-laitteissa on hälytyksiä, jotka ilmoittavat, milloin VS-tasot ovat ennalta määrätyn tason ylä- tai alapuolella. Laitteet on varustettu myös pienellä ihonalaisesti vatsaan sijoitetulla glukoosianturilla, joka havaitsee interstitiaalisen glukoositason 5 minuutin välein ja lähettää langattoman signaalin päätteeseen, joka voidaan helposti kiinnittää vyöhön tai pitää taskussa. Sokeassa tilassa käytettäessä CGMS-tallenteet ovat vain diabetologin käytettävissä, mutta eivät potilaan käytettävissä. Näin lääkärit voivat havaita varhaisessa vaiheessa glykeemisten kehityssuuntien (sekä hypo- että hyperglykeemisten) ongelmat 7 päivän ajan potilaan normaalista päivittäisestä elämästä. On osoitettu, että CGMS pystyy havaitsemaan hyper- tai hypoglykemiatrendejä, joita ei normaalisti voida tunnistaa glukometrin tarjoamalla perinteisellä SMBG:llä. Nämä järjestelmät ovat siten arvokas tieteellinen ja kliininen tuki 24 tunnin glykeemisten profiilien tarkempaan määrittelyyn ja edustavat kultastandardia perusinsuliinin tehokkuuden ja turvallisuuden arvioinnissa.

Tieteellinen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, siirtyykö insuliinihoito-ohjelmasta, jossa annetaan pitkävaikutteista glargininsuliini/detemir-insuliinia kahdesti vuorokaudessa (yhdessä ultranopeavaikutteisen insuliinianalogin kanssa pääaterioiden yhteydessä), degludekinsuliinin antamiseen kerran päivässä. voi parantaa 24 tunnin glukoosiprofiileja (CGM:stä) ja glukoositasapainoa (HbA1c ja FBG) potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka ovat suboptimaalisessa glukoositasapainossa (perustason HbA1c >6,5 %). Koska tämän tutkimusprotokollan inspiraationa oli kliininen ongelma ilman lopullista ratkaisua (täyttämätön kliininen tarve), eli auringonlaskun ilmiö, ei katsottu asianmukaiseksi tarjota kontrolliryhmää satunnaisttamalla degludekinsuliiniin vs. edellisen insuliinihoidon jatkaminen. . Tämä protokolla edustaa siksi havainnointia prospektiivista tutkimusta. Pseudokontrolliryhmä luodaan ottamalla mukaan ne potilaat, jotka eivät ole halukkaita siirtymään kahdesti päivässä glargiinista/detemiristä kerran päivässä tapahtuvaan degludeciin, ja samat "degludec-ryhmän" potilaat, joita havaittiin kolmen kuukauden aikana ennen hoidon vaihtamista.

Uskottavuus ja kliininen merkitys Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tulokset, joissa tutkittiin degludec-insuliinia tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, ovat osoittaneet, että hoito-ohjelmalle on tunnusomaista kerran päivässä annettavan degludekinsuliinin käyttö verrattuna kerran päivässä annettavaan glargiininsuliiniin yhdessä saman nopean kanssa. -vaikuttava inuliinianalogi aterioiden yhteydessä johtaa samanlaiseen HbA1c:n glykeemiseen hallintaan, ja hypoglykemian esiintymistiheys on merkittävästi pienempi degludec-haaroissa. Auringonlaskun ilmiötä sairastavilla potilailla, jotka otettiin edustavaksi näytteeksi keskuksemme, HbA1c:n keskiarvo on noin 8-8,5 % huolimatta hoidosta, jossa glargiinia tai detemiriä annettiin kahdesti päivässä. Siksi voidaan odottaa, että siirtyminen kerran vuorokaudessa annettavaan ultrapitkävaikutteiseen degludekinsuliiniin voisi parantaa verensokerin hallintaa sekä 24 tunnin profiileja ilman, että hypotensio lisääntyy. Tämä kysymys on erityisen kliininen merkitys, koska sitä käsitellään jokapäiväisen kliinisen käytännön yhteydessä eikä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Toistaiseksi on niukasti CGMS-pohjaista tietoa Degludec-insuliinin tehosta. Siksi tällä tutkimuksella on potentiaalia selventää paremmin tämän uuden perusinsuliinin etuja.