1일 2회 인슐린 글라진 또는 디터미어에서 1일 1회 인슐린 데글루덱으로 전환한 제1형 당뇨병의 효과 (Basal21)

과학적 배경 제1형 당뇨병에서 인슐린 요법은 환자의 생존뿐만 ​​아니라 만족스러운 혈당 조절을 달성 및 유지하기 위한 중추적인 요구 사항입니다. 좋은 혈당 프로파일을 얻으면 급성 및 만성 합병증의 영향을 제한할 수 있습니다. 실제로 HbA1c 수치를 가능한 7%(53mmol/mol)에 가깝게 유지하거나 그보다 더 낮게 유지하면 만성 합병증의 발병을 예방하거나 지연시키는 데 도움이 될 수 있음이 입증되었습니다. 국제당뇨연맹(IDF) 성명서에 따르면, 합병증 없이 더 오래 살기 위해서는 제1형 당뇨병을 앓는 젊은이들의 HbA1c 목표가 6.5%여야 합니다. 이 HbA1c 목표를 추구하는 것은 저혈당증의 과도한 발생 없이 달성될 수 있으며, 이는 환자의 자율 반응성을 손상시킬 수 있고 우수한 혈당 조절에 대한 장벽을 나타냅니다. 이러한 이유로, 제1형 당뇨병에서 인슐린 요법의 패턴은 강장(기준선) 상태와 위상(식사) 상태 모두에서 생리학적 내인성 인슐린 분비를 가능한 한 가깝게 재현하기 위한 것입니다. 이 목표는 일반적으로 3회의 주요 식사에서 속효성 인슐린 유사체를 피하 투여하고 식간 및 야간 인슐린화를 공급하는 지속성 인슐린을 1회 이상 주사함으로써 기본-식전 요법을 통해 달성됩니다.

이상적으로 지속형 인슐린은 24시간의 지속 시간을 보장하고 하루에 한 번 투여해야 합니다. 지속형 인슐린 유사체인 글라진과 데터미르는 제1형 당뇨병에 사용되고 있습니다. 임상 경험에 따르면 제1형 당뇨병 환자의 일정 비율에서 취침 시간(h22.00)에 투여할 때 glargine과 detemir는 모두 24시간 미만의 지속 시간을 가지며 이는 늦은 오후(h17.00-20.00) 동안 혈당 증가로 나타납니다. 식전 고혈당증을 유발하며, 이는 다른 날에 규칙적으로 발생하거나 매일 흡수의 변화로 인해 일관성이 없을 수 있는 현상입니다. "일몰 현상"으로도 알려진 제1형 당뇨병의 임상 관리에서 이 문제는 고유한 솔루션이 없으며 여전히 "충족되지 않은 임상 요구"를 나타냅니다. 일몰 현상을 해결하기 위한 가능한 접근 방식은 다음과 같습니다. (2) 저녁에 추가로 두 번째 지속형 인슐린 주사(보통 아침 또는 점심) 사용; (3) 속효성 및 프로타민 결합 중간형 인슐린의 혼합을 함유하는 사전 혼합된 인슐린으로 점심 시간에 초고속 인슐린을 대체함; 및 (4) 인슐린 펌프 요법(CSII)으로의 전환.

그러나 이러한 모든 접근법에는 한계가 있습니다. (2) 지속형 인슐린의 2회 용량이 중첩될 수 있어, 환자가 하루 중 다른 시간에 저혈당 위험 증가에 노출될 수 있으며, 그럼에도 불구하고 환자는 추가 주사를 받아야 합니다. (3) 미리 혼합된 인슐린을 사용하는 경우, 점심 전 혈당 및 탄수화물 섭취에 따른 초고속 인슐린 용량의 변화는 중간 인슐린 분획의 비례적 변화를 포함하여 고혈당 또는 저혈당의 위험을 수반합니다. (4) 인슐린 펌프 요법은 비용이 많이 들고 장기간의 치료 교육과 환자의 특별한 노력이 필요하며 모든 1형 당뇨병 환자에게 적합하지 않습니다. 이러한 접근 방식 중 하나를 선택하는 것은 특정 환자의 요구에 맞게 개별화하기 위해 의사의 재량에 따라 수행됩니다. 따라서 일몰 현상을 해결하기 위한 다른 전략을 찾는 것이 환자에게 보다 효과적이고 안전하며 편리한 방식으로 추구되어야 하는 것이 합리적입니다.

우리 센터에서 인슐린 펌프 요법을 받을 자격이 없는 환자에 대한 일몰 현상 문제에 대한 한 가지 일반적인 해결책은 지속형 인슐린 유사체 글라진 또는 데터미르를 1일 2회 투여하는 것입니다. 실제로, 미리 혼합된 인슐린을 사용하는 것은 제1형 당뇨병의 치료에 필요한 유연성에 잘 맞지 않는 반면, 즉석 볼루스 투여는 종종 일관성이 없어 환자의 이러한 표현형을 식별하기가 더 어렵습니다. 지속형 인슐린의 1일 2회 투여는 현재 환자의 20-25%에서 추정되는 반면, 미리 혼합된 인슐린의 사용은 5-10%만 나타냅니다.

Insulin Degludec은 Novo Nordisk A/S에서 개발하고 최근 Tresiba®라는 상품명으로 판매된 차세대 초지속형 인슐린 유사체입니다. 당뇨병 환자의 피하 사용에 대해 유럽 규제청(EMA)의 승인을 받았으며 현재 이탈리아, 영국, 독일 및 스위스를 포함한 일부 유럽 국가에서 사용할 수 있습니다(EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

인슐린 데글루덱 단량체의 분자 변형에는 B-사슬(B29)의 라이신-29에 대한 지방산의 헥사데카노일 사슬 추가 및 B30에서 트레오닌의 결실이 포함됩니다.

Degludec은 기저 인슐린으로 피하 주사 시 가용성 다중 헥사머를 형성하여 인슐린 degludec이 지속적이고 천천히 순환계로 흡수되어 degludec의 평평하고 안정적인 포도당 저하 효과를 일으키는 데포를 생성합니다(그림 1 참조). 1일 1회 투여로 24시간 동안 데글루덱의 혈당 강하 효과는 인슐린 글라진과 달리 첫 12시간과 두 번째 12시간 사이에 고르게 분포되었습니다. 따라서 degludec의 작용시간은 치료용량 범위 내에서 42시간을 초과한다.

제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상 임상 시험에서 인슐린 데글루덱은 HbA1c 측면에서 유사한 혈당 조절을 보였지만 특히 야간에 글라진에 비해 저혈당 비율이 유의하게 감소했습니다. 이것은 또한 글라진에 대한 인슐린 데글루덱의 더 낮은 일일 대상자 내 가변성 비율에 의해 설명될 수 있습니다. degludec의 작용 시간이 길다는 점을 감안할 때, 투여 시기는 glargine 및 detemir보다 더 유연할 수 있습니다. 그 결과, 제1형 당뇨병 환자의 삶의 질이 인슐린 데글루덱 사용으로 유의미하게 향상될 수 있다는 보고가 있다.

연속 혈당 모니터링 시스템(CGMS)을 사용하면 최대 7일 동안 24시간 동안 논스톱 혈당 수치를 모니터링할 수 있습니다. 이 도구는 환자가 음식 섭취, 신체 활동 및 약물이 혈당 수치에 어떤 영향을 미치는지 더 잘 이해하도록 돕고 종종 당뇨병을 더 잘 관리할 수 있는 가능성을 제공합니다. 많은 CGMS 장치에는 BG 수준이 미리 결정된 수준보다 높거나 낮을 때를 나타내는 경보가 있습니다. 장치에는 또한 복부에 피하로 삽입되는 작은 포도당 센서가 장착되어 있어 5분마다 간질 포도당 수준을 감지하고 벨트에 쉽게 부착하거나 주머니에 넣을 수 있는 단말기에 무선 신호를 보냅니다. 블라인드 모드에서 사용하는 경우 CGMS 기록은 당뇨병 전문의만 액세스할 수 있지만 환자는 액세스할 수 없으므로 의사는 환자의 정상적인 일상 생활 7일 동안 혈당 경향(저혈당 또는 고혈당 모두)의 문제를 조기에 감지할 수 있습니다. CGMS는 포도당미터가 제공하는 기존의 SMBG에서 일반적으로 식별할 수 없는 고혈당 또는 저혈당 경향을 감지할 수 있음이 입증되었습니다. 따라서 이러한 시스템은 24시간 혈당 프로파일을 보다 자세하게 정의하고 기저 인슐린 효능 및 안전성 평가를 위한 표준을 나타내는 귀중한 과학적 및 임상적 지원입니다.

과학적 목적 본 연구는 지속형 인슐린 글라진/디터머(주 식사 시 초속효성 인슐린 유사체와 병용)를 1일 2회 투여하는 인슐린 요법에서 1일 1회 인슐린 데글루덱 투여로 전환하는지 여부를 평가하는 것을 목표로 합니다. 차선의 혈당 조절 상태(기준 HbA1c >6.5%)에 있는 제1형 당뇨병 환자의 24시간 포도당 프로필(CGM에서) 및 혈당 조절(HbA1c 및 FBG)을 개선할 수 있습니다. 본 연구 프로토콜은 결정적인 해결책이 없는 임상적 문제(미충족 임상 수요), 즉 일몰 현상에서 영감을 받았기 때문에 이전 인슐린 요법의 지속 대 인슐린 데글루덱에 무작위배정하여 대조군을 제공하는 것은 적절하지 않다고 생각되었습니다. . 따라서 이 프로토콜은 관찰 전향적 연구를 나타냅니다. 1일 2회 glargine/detemir에서 1일 1회 degludec으로 전환할 의향이 없는 환자 및 요법 변경 전 3개월 동안 관찰된 "degludec 그룹"의 동일한 환자를 포함하여 유사 대조군을 생성할 것이다.

타당성 및 임상적 관련성 제1형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 인슐린 데글루덱을 조사하는 3상 임상 시험 결과는 1일 1회 인슐린 데글루덱 대 1일 1회 글라진을 사용하는 것을 특징으로 하는 치료 요법이 동일한 빠른 - 식사 시 작용하는 이눌린 유사체는 HbA1c에서 유사한 혈당 조절을 초래하고 degludec 팔에서 저혈당증의 빈도가 현저히 낮습니다. 우리 센터의 대표 표본으로 삼은 일몰 현상이 있는 환자는 글라진 또는 데터미르를 1일 2회 투여하는 치료에도 불구하고 HbA1c 평균 수치가 약 8-8.5%를 나타냅니다. 따라서 초지속형 인슐린 데글루덱을 1일 1회 투여하는 요법으로 전환하면 저혈당률의 증가 없이 혈당 조절과 24시간 프로파일을 개선할 수 있을 것으로 예상할 수 있습니다. 이 질문은 무작위 대조 시험이 아닌 일상적인 임상 실습의 맥락에서 다루어지기 때문에 특히 임상적으로 관련이 있습니다. 현재까지 인슐린 Degludec의 효능에 대한 CGMS 파생 데이터가 부족합니다. 따라서, 본 연구는 이 새로운 기저 인슐린의 이점을 더 명확히 할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.