Effetti del passaggio dall'insulina Glargine o Detemir due volte al giorno all'insulina Degludec una volta al giorno nel diabete di tipo 1 (Basal21)

Background scientifico Nel diabete mellito di tipo 1, la terapia insulinica è un requisito fondamentale, al fine di raggiungere e mantenere un soddisfacente controllo glicemico, nonché per la sopravvivenza del paziente. Il raggiungimento di un buon profilo glicemico consente inoltre di limitare l'impatto delle complicanze acute e croniche. È infatti dimostrato che il mantenimento di livelli di HbA1c il più vicino possibile al 7% (53 mmol/mol), o anche inferiori, può aiutare a prevenire o ritardare lo sviluppo di complicanze croniche. Secondo le dichiarazioni dell'International Diabetes Federation (IDF), l'obiettivo di HbA1c per i giovani con diabete di tipo 1 dovrebbe essere del 6,5% per garantire una vita più lunga senza complicazioni. Il perseguimento di questo obiettivo di HbA1c dovrebbe possibilmente essere raggiunto senza un'eccessiva incidenza di ipoglicemia, che può compromettere la reattività autonomica del paziente e rappresentare una barriera per un buon controllo glicemico. Per questo motivo, i modelli di terapia insulinica nel diabete di tipo 1 mirano a riprodurre il più fedelmente possibile la fisiologica secrezione endogena di insulina, sia in stato tonico (basale) che fasico (prandiale). Questo obiettivo è tipicamente raggiunto attraverso lo schema basale-bolo, mediante somministrazione sottocutanea di un analogo dell'insulina ad azione rapida ai 3 pasti principali e 1 o più iniezioni di insulina ad azione prolungata che fornisce l'insulina interprandiale e notturna.

Idealmente l'insulina ad azione prolungata dovrebbe garantire una durata di 24 ore ed essere somministrata una volta al giorno. Gli analoghi dell'insulina a lunga durata d'azione glargine e detemir vengono utilizzati nel diabete di tipo 1. L'esperienza clinica suggerisce che in una certa percentuale di pazienti con diabete di tipo 1, quando somministrato prima di coricarsi (h22.00), sia glargine che detemir hanno una durata inferiore alle 24 ore, che si manifesta con un aumento della glicemia durante il tardo pomeriggio (h17.00-20.00) con conseguente iperglicemia prima di cena, un fenomeno che si verifica regolarmente in giorni diversi o può essere incoerente a causa delle variazioni giornaliere nell'assorbimento. Questo problema nella gestione clinica del diabete di tipo 1, noto anche come "fenomeno del tramonto", non ha una soluzione univoca e rappresenta ancora un "bisogno clinico insoddisfatto". Possibili approcci per affrontare il fenomeno del tramonto includono: (1) il controllo della glicemia capillare alle 16:00-17:00 con eventuale somministrazione di dosi extra di insulina ad azione rapida per correggere la tendenza all'iperglicemia; (2) l'uso di una seconda iniezione di insulina ad azione prolungata (solitamente a colazione oa pranzo) in aggiunta a quella serale; (3) la sostituzione dell'insulina ultrarapida a pranzo con un'insulina premiscelata contenente una miscela di insulina ad azione rapida e ad azione intermedia legata alla protamina; e (4) il passaggio alla terapia con microinfusore (CSII).

Tuttavia, tutti questi approcci hanno dei limiti: (1) i pazienti potrebbero non essere in grado di controllare la glicemia capillare quotidiana nel pomeriggio e sono comunque soggetti a un'iniezione aggiuntiva; (2) le due dosi di insulina ad azione prolungata possono sovrapporsi, esponendo il paziente ad un aumentato rischio di ipoglicemia in altri momenti della giornata, essendo il paziente comunque soggetto ad un'ulteriore iniezione; (3) utilizzando insulina premiscelata, le variazioni della dose di insulina ultrarapida in base alla glicemia preprandiale e all'assunzione di carboidrati comportano anche modifiche proporzionali nella frazione insulinica intermedia, comportando il rischio di iper o ipoglicemia; e (4) la terapia con microinfusore è costosa, richiede una lunga educazione terapeutica e sforzi speciali da parte del paziente e non è adatta a tutti i pazienti con diabete di tipo 1. La scelta di uno di questi approcci viene effettuata a discrezione dei medici, in modo da essere individualizzata per le specifiche esigenze del paziente. È quindi ragionevole che si persegua la ricerca di altre strategie per affrontare il fenomeno del tramonto, in un modo che possa essere più efficace, sicuro e conveniente per i pazienti.

Nel nostro Centro, una soluzione comune al problema del fenomeno del tramonto per i pazienti non idonei alla terapia con microinfusore è la somministrazione due volte al giorno dell'analogo dell'insulina ad azione prolungata glargine o detemir. Infatti, l'uso di insulina premiscelata non si adatta bene alla flessibilità richiesta per la terapia del diabete di tipo 1, mentre una somministrazione estemporanea in bolo è spesso incostante, rendendo più difficile l'identificazione di questo fenotipo di pazienti. L'uso della somministrazione bi-giornaliera di insulina ad azione prolungata è attualmente stimato nel 20-25% dei pazienti, mentre l'uso di premiscelate rappresenta solo il 5-10%.

Insulin Degludec è un analogo dell'insulina ad azione ultra prolungata di nuova generazione, sviluppato da Novo Nordisk A/S e recentemente commercializzato con il nome commerciale di Tresiba®. È stato approvato dall'Agenzia europea di regolamentazione (EMA) per l'uso sottocutaneo in pazienti con diabete mellito ed è attualmente disponibile in alcuni paesi europei, tra cui Italia, Inghilterra, Germania e Svizzera (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Le modifiche molecolari nel monomero di insulina degludec includono l'aggiunta di una catena esadecanoilica di acido grasso alla lisina-29 nella catena B (B29) e la delezione della treonina in B30.

Degludec è un'insulina basale che forma multi-esameri solubili dopo l'iniezione sottocutanea, risultando in un deposito dal quale l'insulina degludec viene continuamente e lentamente assorbita nella circolazione determinando un effetto ipoglicemizzante piatto e stabile di degludec (vedere figura 1). Durante un periodo di 24 ore con trattamento una volta al giorno, l'effetto ipoglicemizzante di degludec, a differenza dell'insulina glargine, è stato distribuito uniformemente tra le prime e le seconde 12 ore. Pertanto, la durata d'azione di degludec è superiore a 42 ore entro l'intervallo di dosi terapeutiche.

Negli studi clinici di fase 3 che hanno coinvolto pazienti con diabete di tipo 1, l'insulina degludec ha mostrato un controllo glicemico simile in termini di HbA1c, ma con una significativa riduzione dei tassi di ipoglicemia, soprattutto notturna, rispetto a glargine. Ciò può anche essere spiegato dal minor tasso di variabilità giornaliera all'interno del soggetto dell'insulina degludec rispetto a glargine. Data la maggiore durata d'azione di degludec, i tempi di somministrazione possono essere più flessibili rispetto a glargine e detemir. Di conseguenza, è stato riportato che la qualità della vita nei pazienti con diabete di tipo 1 può migliorare significativamente con l'uso di insulina degludec.

Il sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) consente un monitoraggio continuo della glicemia per 24 ore fino a 7 giorni. Questo strumento può aiutare i pazienti a comprendere meglio in che modo l'assunzione di cibo, l'attività fisica e i farmaci influiscono sui livelli di zucchero nel sangue, spesso dando loro la possibilità di gestire meglio il diabete. Molti dispositivi CGMS dispongono di allarmi che indicano quando i livelli glicemici saranno al di sopra o al di sotto di un livello predeterminato. I dispositivi sono inoltre dotati di un piccolo sensore di glucosio inserito per via sottocutanea nell'addome, che rileva i livelli di glucosio interstiziale ogni 5 minuti e invia un segnale wireless a un terminale che può essere facilmente applicato alla cintura o tenuto in tasca. Se utilizzate in modalità cieca, le registrazioni CGMS sono accessibili solo al diabetologo, ma non al paziente, consentendo così ai medici di rilevare precocemente problemi nelle tendenze glicemiche (sia ipo- che iperglicemiche) 7 giorni della normale vita quotidiana del paziente. È stato dimostrato che il CGMS è in grado di rilevare trend iper o ipoglicemici normalmente non identificabili dal tradizionale SMBG fornito da un glucometro. Questi sistemi rappresentano quindi un valido supporto scientifico e clinico per definire in maggior dettaglio i profili glicemici delle 24 ore e rappresentano il gold standard per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'insulina basale.

Scopo scientifico Il presente studio mira a valutare se il passaggio da un regime insulinico con somministrazione due volte al giorno di insulina glargine/detemir ad azione prolungata (in combinazione con l'analogo dell'insulina ad azione ultrarapida ai pasti principali) alla somministrazione di insulina degludec una volta al giorno può migliorare i profili glicemici delle 24 ore (dal CGM) e il controllo glicemico (HbA1c e FBG) nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 che presentano un controllo glicemico subottimale (HbA1c basale >6,5%). Poiché il presente protocollo di ricerca è stato ispirato da un problema clinico senza una soluzione conclusiva (bisogno clinico insoddisfatto), ovvero il fenomeno del tramonto, non si è ritenuto opportuno fornire un gruppo di controllo mediante randomizzazione a insulina degludec vs. continuazione del precedente regime insulinico . Questo protocollo rappresenta quindi uno studio prospettico osservazionale. Verrà creato un gruppo di pseudo-controllo includendo quei pazienti che non sono disposti a passare da glargine/detemir due volte al giorno a degludec una volta al giorno, e dagli stessi pazienti del "gruppo degludec" osservati nei 3 mesi prima del cambio di terapia.

Plausibilità e rilevanza clinica I risultati degli studi clinici di fase 3 che hanno valutato l'insulina degludec in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 hanno dimostrato che un regime di trattamento caratterizzato dall'uso di insulina degludec una volta al giorno rispetto a glargine una volta al giorno, in associazione con la stessa -l'analogo dell'inulina che agisce ai pasti, si traduce in un controllo glicemico simile in HbA1c, con una frequenza significativamente inferiore di ipoglicemia nei bracci degludec. I pazienti con il fenomeno del tramonto, presi come campione rappresentativo del nostro Centro, mostrano livelli medi di HbA1c di circa 8-8,5% nonostante la terapia con glargine o detemir due volte al giorno. Pertanto, ci si può aspettare che il passaggio a un regime con insulina degludec ad azione ultra lunga una volta al giorno possa migliorare il controllo glicemico, così come i profili delle 24 ore, senza aumento dei tassi di ipo. Questa domanda è di particolare rilevanza clinica, perché sarà affrontata nel contesto della pratica clinica quotidiana e non in uno studio controllato randomizzato. Ad oggi, i dati derivati ​​dal CGMS sull'efficacia dell'insulina Degludec sono scarsi. Pertanto, il presente studio ha il potenziale per chiarire meglio i benefici di questa nuova insulina basale.