Effecten van het overschakelen van tweemaal daags insuline glargine of detemir naar eenmaal daags insuline degludec bij diabetes type 1 (Basal21)

Wetenschappelijke achtergrond Bij diabetes mellitus type 1 is insulinetherapie een essentiële vereiste om een ​​bevredigende bloedglucoseregulatie te bereiken en te behouden, en om te overleven van de patiënt. Het bereiken van een goed glykemisch profiel maakt het ook mogelijk om de impact van acute en chronische complicaties te beperken. Het is inderdaad aangetoond dat het handhaven van HbA1c-waarden zo dicht mogelijk bij 7% (53 mmol/mol), of zelfs lager, kan helpen bij het voorkomen of vertragen van de ontwikkeling van chronische complicaties. Volgens verklaringen van de International Diabetes Federation (IDF) zou de HbA1c-streefwaarde voor jonge mensen met diabetes type 1 6,5% moeten zijn om een ​​langer leven zonder complicaties te garanderen. Het nastreven van dit HbA1c-doel zou mogelijk moeten worden bereikt zonder overmatige incidentie van hypoglykemie, die de autonome reactiviteit van een patiënt kan aantasten en een barrière vormt voor een goede glykemische controle. Om deze reden zijn patronen van insulinetherapie bij diabetes type 1 bedoeld om de fysiologische endogene insulinesecretie zo goed mogelijk te reproduceren, zowel in tonische (baseline) als in fasische (prandiale) toestanden. Dit doel wordt meestal bereikt door middel van het basaal-bolusschema, door subcutane toediening van snelwerkende insuline-analoog bij de 3 hoofdmaaltijden en 1 of meer injecties met langwerkende insuline die zorgt voor interprandiale en nachtelijke insulinisatie.

Idealiter zou de langwerkende insuline een duur van 24 uur moeten garanderen en eenmaal per dag moeten worden toegediend. Langwerkende insuline-analogen glargine en detemir worden gebruikt bij diabetes type 1. Klinische ervaring suggereert dat bij een bepaald percentage patiënten met diabetes type 1, wanneer toegediend voor het slapen gaan (22.00 uur), zowel glargine als detemir hebben een duur van minder dan 24 uur, wat zich uit in een stijging van de bloedglucose in de late namiddag (17.00-20.00 uur). resulterend in hyperglykemie vóór het eten, een fenomeen dat zich regelmatig op verschillende dagen voordoet of dat inconsistent kan zijn als gevolg van dagelijkse variaties in absorptie. Dit probleem in de klinische behandeling van diabetes type 1, ook wel bekend als "sunset-fenomeen", heeft geen unieke oplossing en vertegenwoordigt nog steeds een "onvervulde klinische behoefte". Mogelijke benaderingen om het sunset-fenomeen aan te pakken zijn: (1) de controle van capillaire BG om 16.00-17.00 uur met eventuele toediening van een extra injectie snelwerkende insuline om de neiging tot hyperglykemie te corrigeren; (2) het gebruik van een tweede langwerkende insuline-injectie (meestal bij het ontbijt of de lunch) naast die van de avond; (3) de vervanging van de ultrasnelle insuline tijdens de lunch door een voorgemengde insuline die een mix bevat van snelwerkende en protamine-gebonden middellangwerkende insuline; en (4) de overgang naar insulinepomptherapie (CSII).

Al deze benaderingen hebben echter beperkingen: (1) patiënten zijn mogelijk niet in staat om de dagelijkse capillaire BG 's middags onder controle te houden en krijgen hoe dan ook nog steeds een extra injectie; (2) de twee doses langwerkende insuline kunnen elkaar overlappen, waardoor de patiënt op andere momenten van de dag wordt blootgesteld aan een verhoogd risico op hypoglykemie, terwijl de patiënt toch een extra injectie krijgt; (3) bij gebruik van voorgemengde insuline brengen de variaties van de ultrasnelle insulinedosis volgens de BG vóór de lunch en de inname van koolhydraten ook proportionele veranderingen met zich mee in de intermediaire insulinefractie, wat het risico op hyper- of hypoglykemie met zich meebrengt; en (4) insulinepomptherapie is duur, vereist een lange therapeutische opleiding en speciale inspanningen van de patiënt, en is niet geschikt voor alle patiënten met diabetes type 1. De keuze voor een van deze benaderingen wordt uitgevoerd naar goeddunken van artsen, om te worden geïndividualiseerd voor de specifieke behoeften van de patiënt. Het is daarom redelijk dat het zoeken naar andere strategieën om het zonsondergangverschijnsel aan te pakken moet worden voortgezet, op een manier die effectiever, veiliger en gemakkelijker voor patiënten zou kunnen zijn.

In ons centrum is een gebruikelijke oplossing voor het probleem van het zonsondergangfenomeen bij patiënten die niet in aanmerking komen voor de insulinepomptherapie een tweemaal daagse toediening van langwerkende insuline-analoog glargine of detemir. Het gebruik van voorgemengde insuline past inderdaad niet goed bij de flexibiliteit die nodig is voor de behandeling van diabetes type 1, terwijl een geïmproviseerde bolustoediening vaak wisselvallig is, waardoor identificatie van dit fenotype van patiënten moeilijker wordt. Het gebruik van tweemaal daagse toediening van langwerkende insuline wordt momenteel geschat bij 20-25% van de patiënten, terwijl het gebruik van voorgemengde insuline slechts 5-10% vertegenwoordigt.

Insuline Degludec is een ultralangwerkende insuline-analoog van de nieuwe generatie, ontwikkeld door Novo Nordisk A/S en onlangs op de markt gebracht onder de handelsnaam Tresiba®. Het is goedgekeurd door het Regulatory European Agency (EMA) voor subcutaan gebruik bij patiënten met diabetes mellitus en is momenteel beschikbaar in een aantal Europese landen, waaronder Italië, Engeland, Duitsland en Zwitserland (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Moleculaire modificaties in insuline degludec-monomeer omvatten de toevoeging van een hexadecanoylketen van vet-dizuur aan Lysine-29 in B-keten (B29) en de deletie van threonine op B30.

Degludec is een basale insuline die oplosbare multihexameren vormt bij subcutane injectie, wat resulteert in een depot van waaruit insuline degludec continu en langzaam in de bloedsomloop wordt opgenomen, wat leidt tot een vlak en stabiel glucoseverlagend effect van degludec (zie afbeelding 1). Gedurende een periode van 24 uur bij eenmaal daagse behandeling was het glucoseverlagende effect van degludec, in tegenstelling tot insuline glargine, gelijkmatig verdeeld over de eerste en tweede 12 uur. De werkingsduur van degludec is dus langer dan 42 uur binnen het therapeutische dosisbereik.

In klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten met type 1-diabetes vertoonde insuline degludec vergelijkbare glykemische controle in termen van HbA1c, maar met een significante vermindering van de hypoglykemie, vooral 's nachts, in vergelijking met glargine. Dit kan ook worden verklaard door de lagere dagelijkse variabiliteit tussen proefpersonen van insuline degludec ten opzichte van glargine. Gezien de langere werkingsduur van degludec kan de timing van toediening flexibeler zijn dan die van glargine en detemir. Als gevolg hiervan is gemeld dat de kwaliteit van leven van patiënten met type 1-diabetes aanzienlijk kan verbeteren door het gebruik van insuline degludec.

Het continue glucosemonitoringsysteem (CGMS) maakt non-stop BG-niveaubewaking mogelijk gedurende 24 uur gedurende maximaal 7 dagen. Deze tool kan patiënten helpen beter te begrijpen hoe hun voedselinname, fysieke activiteit en medicijnen de bloedsuikerspiegel beïnvloeden, waardoor ze vaak de mogelijkheid krijgen om diabetes beter te beheersen. Veel CGMS-apparaten hebben alarmen die aangeven wanneer BG-waarden boven of onder een vooraf bepaald niveau komen. Apparaten zijn ook uitgerust met een kleine glucosesensor die onderhuids in de buik wordt ingebracht, die elke 5 minuten interstitiële glucosewaarden detecteert en een draadloos signaal naar een terminal stuurt die gemakkelijk aan de riem kan worden bevestigd of in de zak kan worden gehouden. Bij gebruik in blinde modus zijn CGMS-registraties alleen toegankelijk voor de diabetoloog, maar niet voor de patiënt, waardoor artsen problemen in glykemische trends (zowel hypo- als hyperglykemisch) 7 dagen van het normale dagelijkse leven van de patiënt vroegtijdig kunnen detecteren. Het is aangetoond dat CGMS hyper- of hypoglykemische trends kan detecteren die normaal gesproken niet kunnen worden vastgesteld door de traditionele SMBG die door een glucometer wordt geleverd. Deze systemen zijn dus een waardevolle wetenschappelijke en klinische ondersteuning om 24-uurs glycemische profielen gedetailleerder te definiëren en vertegenwoordigen de gouden standaard voor de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van basale insuline.

Wetenschappelijk doel Het huidige onderzoek beoogt te evalueren of het overschakelen van een insulineregime met tweemaal daagse toediening van langwerkende insuline glargine/detemir (in combinatie met ultrasnelwerkende insuline-analoog bij de hoofdmaaltijden) naar eenmaal daagse toediening van insuline degludec kan 24-uurs glucoseprofielen (van CGM) en glykemische controle (HbA1c en FBG) verbeteren bij patiënten met diabetes mellitus type 1 die een suboptimale glykemische controle hebben (baseline HbA1c >6,5%). Aangezien het huidige onderzoeksprotocol is geïnspireerd door een klinisch probleem zonder een sluitende oplossing (onvervulde klinische behoefte), dat wil zeggen het sunset-fenomeen, werd het niet passend geacht om een ​​controlegroep te bieden door randomisatie naar insuline degludec vs. voortzetting van het vorige insulineregime . Dit protocol vertegenwoordigt daarom een ​​observationele prospectieve studie. Er zal een pseudo-controlegroep worden gecreëerd door patiënten op te nemen die niet bereid zijn over te schakelen van tweemaal daags glargine/detemir naar eenmaal daags degludec, en door dezelfde patiënten van de "degludec-groep" die werden geobserveerd in de 3 maanden voordat van therapie werd veranderd.

Plausibiliteit en klinische relevantie Resultaten van klinische fase 3-onderzoeken naar insuline degludec bij patiënten met diabetes mellitus type 1 hebben aangetoond dat een behandelingsregime dat wordt gekenmerkt door het gebruik van eenmaal daags insuline degludec vs. eenmaal daags glargine, in combinatie met dezelfde snelle -werkende inuline-analoog bij maaltijden, resulteert in een vergelijkbare glykemische controle in HbA1c, met significant lagere frequentie van hypoglykemie in degludec-armen. Patiënten met het zonsondergangfenomeen, genomen als representatieve steekproef van ons centrum, vertonen gemiddelde HbA1c-waarden van ongeveer 8-8,5% ondanks therapie met tweemaal daagse toediening van glargine of detemir. Daarom kan worden verwacht dat de overgang naar een regime met eenmaal daags ultralangwerkende insuline degludec de bloedglucoseregulatie en de 24-uursprofielen zou kunnen verbeteren, zonder verhoging van het aantal hypo's. Deze vraag is van bijzonder klinisch belang, omdat deze zal worden behandeld in de context van de dagelijkse klinische praktijk en niet in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Tot op heden is er schaarste aan CGMS-afgeleide gegevens over de werkzaamheid van insuline Degludec. Daarom heeft de huidige studie het potentieel om de voordelen van deze nieuwe basale insuline beter te verduidelijken.