Эффекты перехода от инсулина гларгин или детемир два раза в день к инсулину деглудек один раз в день при диабете 1 типа (Basal21)

Научная основа При сахарном диабете 1 типа инсулинотерапия является ключевым требованием для достижения и поддержания удовлетворительного гликемического контроля, а также для выживания пациента. Достижение хорошего гликемического профиля также позволяет ограничить влияние острых и хронических осложнений. Действительно, показано, что поддержание уровня HbA1c как можно ближе к 7% (53 ммоль/моль) или даже ниже может помочь предотвратить или отсрочить развитие хронических осложнений. Согласно заявлениям Международной диабетической федерации (IDF), целевой уровень HbA1c для молодых людей с диабетом 1 типа должен составлять 6,5%, чтобы обеспечить более долгую жизнь без осложнений. Достижение этой цели по HbA1c возможно должно быть достигнуто без избыточной частоты гипогликемии, которая может поставить под угрозу вегетативную реактивность пациента и представляет собой барьер для хорошего гликемического контроля. По этой причине паттерны инсулинотерапии при диабете 1-го типа предназначены для максимально близкого воспроизведения физиологической секреции эндогенного инсулина как в тоническом (исходном), так и в фазовом (прандиальном) состояниях. Эта цель обычно достигается с помощью базально-болюсной схемы, путем подкожного введения быстродействующего аналога инсулина в 3 основных приема пищи и 1 или более инъекций инсулина длительного действия, обеспечивающего инсулинизацию между приемами пищи и ночью.

В идеале инсулин длительного действия должен обеспечивать продолжительность действия 24 часа и вводиться один раз в день. Аналоги инсулина длительного действия гларгин и детемир используются при диабете 1 типа. Клинический опыт показывает, что у определенного процента пациентов с диабетом 1 типа при приеме перед сном (ч22,00) и гларгин, и детемир имеют продолжительность действия менее 24 часов, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови ближе к вечеру (ч17.00-20.00) что приводит к гипергликемии перед ужином, феномену, который регулярно возникает в разные дни или может быть непостоянным из-за ежедневных колебаний всасывания. Эта проблема в клиническом ведении диабета 1 типа, также известная как «феномен заката», не имеет однозначного решения и до сих пор представляет собой «неудовлетворенную клиническую потребность». Возможные подходы к устранению феномена заката включают: (1) контроль уровня ГК в капиллярах в 16:00-17:00 с последующим введением дополнительных инъекций быстродействующего инсулина для коррекции тенденции к гипергликемии; (2) использование второй инъекции инсулина длительного действия (обычно за завтраком или обедом) в дополнение к вечерней; (3) замена сверхбыстрого инсулина в обед на предварительно смешанный инсулин, содержащий смесь быстродействующего и связанного с протамином инсулина промежуточного действия; и (4) переход на инсулиновую помповую терапию (CSII).

Тем не менее, все эти подходы имеют ограничения: (1) пациенты могут быть не в состоянии контролировать ежедневный капиллярный уровень ГК во второй половине дня и в любом случае все равно подлежат дополнительной инъекции; (2) две дозы инсулина длительного действия могут накладываться друг на друга, подвергая пациента повышенному риску гипогликемии в другое время в течение дня, несмотря на то, что пациенту, тем не менее, требуется дополнительная инъекция; (3) при использовании предварительно смешанного инсулина вариации дозы ультрабыстрого инсулина в зависимости от предобеденной ГК и потребления углеводов также влекут за собой пропорциональные изменения промежуточной фракции инсулина, что влечет за собой риск гипер- или гипогликемии; и (4) инсулиновая помповая терапия является дорогостоящей, требует длительного терапевтического обучения и особых усилий со стороны пациента и не подходит для всех пациентов с диабетом 1 типа. Выбор одного из этих подходов осуществляется на усмотрение врачей, чтобы быть индивидуализированным для конкретных потребностей пациента. Поэтому разумно продолжить поиск других стратегий для борьбы с феноменом заката таким образом, который мог бы быть более эффективным, безопасным и удобным для пациентов.

В нашем Центре одним из распространенных способов решения проблемы феномена заката у пациентов, которым не показана терапия инсулиновой помпой, является введение два раза в день аналога инсулина длительного действия гларгина или детемира. Действительно, использование предварительно смешанного инсулина не очень хорошо сочетается с гибкостью, необходимой для терапии диабета 1 типа, в то время как импровизированное болюсное введение часто непостоянно, что затрудняет идентификацию этого фенотипа пациентов. Использование инсулина длительного действия два раза в день в настоящее время оценивается у 20-25% пациентов, в то время как использование премикса составляет только 5-10%.

Инсулин Деглудек представляет собой аналог инсулина сверхдлительного действия нового поколения, разработанный компанией Novo Nordisk A/S и недавно выпущенный на рынок под торговой маркой Tresiba®. Он был одобрен Регулирующим европейским агентством (EMA) для подкожного применения у пациентов с сахарным диабетом и в настоящее время доступен в некоторых европейских странах, включая Италию, Англию, Германию и Швейцарию (EMA/689592/2012; EMEA/H/C). /002498).

Молекулярные модификации мономера инсулина деглюдек включают добавление гексадеканоильной цепи жирной двухосновной кислоты к лизину-29 в В-цепи (В29) и делецию треонина в В30.

Деглудек представляет собой базальный инсулин, который образует растворимые мультигексамеры при подкожной инъекции, в результате чего образуется депо, из которого инсулин деглудек непрерывно и медленно всасывается в кровоток, что приводит к ровному и стабильному гипогликемическому эффекту деглудека (см. рисунок 1). В течение 24 часов при лечении один раз в сутки сахароснижающий эффект деглудека, в отличие от инсулина гларгина, был равномерно распределен между первыми и вторыми 12 часами. Таким образом, продолжительность действия деглудека превышает 42 часа в пределах терапевтического диапазона доз.

В клинических испытаниях фазы 3 с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа инсулин деглудек продемонстрировал аналогичный гликемический контроль в отношении HbA1c, но со значительным снижением частоты гипогликемии, особенно в ночное время, по сравнению с гларгином. Это также можно объяснить более низкой внутрисуточной изменчивостью инсулина деглудек по сравнению с гларгином. Учитывая большую продолжительность действия деглудека, сроки введения могут быть более гибкими, чем у гларгина и детемира. В результате сообщалось, что качество жизни пациентов с диабетом 1 типа может значительно улучшиться при применении инсулина деглудек.

Система непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS) позволяет осуществлять непрерывный мониторинг уровня ГК в течение 24 часов в течение 7 дней. Этот инструмент может помочь пациентам лучше понять, как их прием пищи, физическая активность и лекарства влияют на уровень сахара в крови, что часто дает им возможность лучше контролировать диабет. Многие устройства CGMS имеют сигналы тревоги, которые указывают, когда уровни ГК будут выше или ниже заданного уровня. Устройства также оснащены небольшим датчиком глюкозы, вводимым подкожно в брюшную полость, который определяет уровень интерстициальной глюкозы каждые 5 минут и отправляет беспроводной сигнал на терминал, который можно легко прикрепить к ремню или носить в кармане. При использовании в слепом режиме записи CGMS доступны только диабетологу, но не пациенту, что позволяет врачам на ранней стадии выявлять проблемы с гликемическими тенденциями (как гипо-, так и гипергликемическими) в течение 7 дней нормальной повседневной жизни пациента. Было продемонстрировано, что CGMS способна обнаруживать тенденции гипер- или гипогликемии, обычно не определяемые традиционным SMBG, обеспечиваемым глюкометром. Таким образом, эти системы являются ценной научной и клинической поддержкой для более подробного определения 24-часовых профилей гликемии и представляют собой золотой стандарт для оценки эффективности и безопасности базального инсулина.

Научная цель Настоящее исследование направлено на оценку целесообразности перехода с режима инсулинотерапии с введением дважды в день инсулина длительного действия гларгина/детемира (в сочетании с аналогом инсулина сверхбыстрого действия во время основных приемов пищи) на введение инсулина деглудек один раз в день. может улучшить 24-часовой профиль глюкозы (из CGM) и гликемический контроль (HbA1c и FBG) у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, которые находятся в субоптимальном гликемическом контроле (исходный уровень HbA1c> 6,5%). Поскольку настоящий протокол исследования был вдохновлен клинической проблемой, не имеющей окончательного решения (неудовлетворенная клиническая потребность), то есть феноменом заката, было сочтено нецелесообразным предоставлять контрольную группу путем рандомизации для инсулина деглудек по сравнению с продолжением предыдущего режима инсулина. . Таким образом, этот протокол представляет собой обсервационное проспективное исследование. Псевдоконтрольная группа будет создана путем включения пациентов, которые не желают переходить с гларгина/детемира два раза в сутки на прием деглудека один раз в сутки, и тех же пациентов «группы деглудека», которые наблюдались в течение 3 месяцев до смены терапии.

Правдоподобие и клиническая значимость Результаты клинических испытаний фазы 3, посвященных изучению инсулина деглудек у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа, показали, что схема лечения, характеризующаяся использованием инсулина деглудек один раз в день по сравнению с гларгином один раз в день, в сочетании с тем же быстрым Аналог инулина, действующий во время еды, приводит к аналогичному контролю гликемии в группе HbA1c со значительно более низкой частотой гипогликемии в группах деглудека. У пациентов с феноменом заката, взятых в качестве репрезентативной выборки нашего Центра, средний уровень HbA1c составляет приблизительно 8-8,5%, несмотря на терапию гларгином или детемиром два раза в день. Таким образом, можно ожидать, что переход на режим с однократным приемом инсулина сверхдлительного действия деглудек может улучшить гликемический контроль, а также 24-часовые профили без увеличения частоты гипогликемии. Этот вопрос имеет особое клиническое значение, поскольку будет рассматриваться в контексте повседневной клинической практики, а не в рамках рандомизированного контролируемого исследования. На сегодняшний день недостаточно данных, полученных с помощью CGMS, об эффективности инсулина Деглудек. Таким образом, настоящее исследование может лучше прояснить преимущества этого нового базального инсулина.