Skutki przejścia z insuliny glargine lub detemir podawanej dwa razy dziennie na insulinę Degludec przyjmowaną raz dziennie w cukrzycy typu 1 (Basal21)

Podstawy naukowe W cukrzycy typu 1 insulinoterapia jest kluczowym warunkiem uzyskania i utrzymania zadowalającej kontroli glikemii, a także przeżycia chorego. Uzyskanie dobrego profilu glikemicznego pozwala również na ograniczenie wpływu ostrych i przewlekłych powikłań. Rzeczywiście wykazano, że utrzymanie poziomu HbA1c jak najbliższego 7% (53 mmol/mol), a nawet niższego, może pomóc w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju przewlekłych powikłań. Zgodnie z deklaracjami Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) docelowa wartość HbA1c dla młodych osób z cukrzycą typu 1 powinna wynosić 6,5%, aby zapewnić dłuższe życie bez powikłań. Dążenie do tego docelowego poziomu HbA1c powinno być możliwe bez nadmiernej częstości występowania hipoglikemii, która może upośledzać autonomiczną reaktywność pacjenta i stanowić barierę dla dobrej kontroli glikemii. Z tego powodu schematy insulinoterapii w cukrzycy typu 1 mają na celu jak najwierniejsze odtworzenie fizjologicznego endogennego wydzielania insuliny, zarówno w stanie tonicznym (wyjściowym), jak i fazowym (posiłkowym). Cel ten jest zwykle osiągany poprzez schemat basal-bolus, poprzez podskórne podawanie szybko działającego analogu insuliny podczas 3 głównych posiłków oraz 1 lub więcej wstrzyknięć insuliny długodziałającej, która zapewnia insulinizację między posiłkami i nocą.

W idealnym przypadku insulina długodziałająca powinna zapewniać czas działania 24 godziny i być podawana raz dziennie. Długodziałające analogi insuliny glargine i detemir są stosowane w cukrzycy typu 1. Doświadczenie kliniczne sugeruje, że u pewnego odsetka pacjentów z cukrzycą typu 1, po podaniu przed snem (godz. 22.00), zarówno glargine, jak i detemir trwają krócej niż 24 godziny, co objawia się wzrostem stężenia glukozy we krwi w godzinach późnego popołudnia (godz. 17.00-20.00) powodując hiperglikemię przed kolacją, zjawisko, które pojawia się regularnie w różne dni lub może być niespójne ze względu na dzienne wahania wchłaniania. Ten problem w leczeniu klinicznym cukrzycy typu 1, znany również jako „zjawisko zachodu słońca”, nie ma unikalnego rozwiązania i nadal stanowi „niezaspokojoną potrzebę kliniczną”. Możliwe sposoby radzenia sobie ze zjawiskiem zachodu słońca obejmują: (1) kontrolę stężenia glukozy we krwi włośniczkowej w godzinach 16:00-17:00 z ewentualnym podaniem dodatkowych zastrzyków szybko działającej insuliny w celu skorygowania tendencji do hiperglikemii; (2) zastosowanie drugiego zastrzyku insuliny długo działającej (zwykle w porze śniadania lub obiadu) oprócz wstrzyknięcia wieczorem; (3) zastąpienie ultraszybkiej insuliny w porze obiadowej wstępnie wymieszaną insuliną zawierającą mieszankę szybko działającej i związanej z protaminą insuliny o pośrednim czasie działania; oraz (4) przejście na terapię za pomocą pompy insulinowej (CSII).

Jednak wszystkie te metody mają swoje ograniczenia: (1) pacjenci mogą nie być w stanie kontrolować dziennego stężenia glukozy we krwi włośniczkowej po południu i mimo to nadal otrzymują dodatkowe wstrzyknięcia; (2) dwie dawki insuliny długodziałającej mogą się na siebie nakładać, narażając pacjenta na zwiększone ryzyko hipoglikemii w innych porach dnia, będąc mimo to pacjentem poddawanym dodatkowemu wstrzyknięciu; (3) przy stosowaniu gotowych mieszanek insuliny zmiany ultraszybkiej dawki insuliny w zależności od glikemii przed obiadem i spożycia węglowodanów pociągają za sobą również proporcjonalne zmiany pośredniej frakcji insuliny, co pociąga za sobą ryzyko hiper- lub hipoglikemii; oraz (4) terapia pompą insulinową jest kosztowna, wymaga długiej edukacji terapeutycznej i szczególnego wysiłku chorego i nie jest odpowiednia dla wszystkich chorych na cukrzycę typu 1. Wybór jednego z tych podejść jest dokonywany według uznania lekarzy, w celu zindywidualizowania go dla konkretnych potrzeb pacjenta. Zasadne jest zatem poszukiwanie innych strategii radzenia sobie ze zjawiskiem zachodu słońca, w sposób bardziej skuteczny, bezpieczny i wygodny dla pacjentów.

W naszym Ośrodku częstym rozwiązaniem problemu zjawiska zachodzącego słońca u pacjentów niekwalifikujących się do terapii pompą insulinową jest podawanie 2 razy dziennie długo działającego analogu insuliny glargine lub detemir. Rzeczywiście, stosowanie wstępnie zmieszanej insuliny nie pasuje dobrze do elastyczności wymaganej w leczeniu cukrzycy typu 1, podczas gdy doraźne podawanie bolusa jest często niestałe, co utrudnia identyfikację tego fenotypu pacjentów. Stosowanie insuliny długo działającej dwa razy dziennie szacuje się obecnie na 20-25% pacjentów, podczas gdy stosowanie gotowej mieszanki stanowi jedynie 5-10%.

Insulina Degludec to ultradługo działający analog insuliny nowej generacji, opracowany przez Novo Nordisk A/S i niedawno wprowadzony na rynek pod nazwą handlową Tresiba®. Został on zatwierdzony przez Europejską Agencję Regulacyjną (EMA) do stosowania podskórnego u pacjentów z cukrzycą i jest obecnie dostępny w niektórych krajach europejskich, w tym we Włoszech, Anglii, Niemczech i Szwajcarii (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Modyfikacje molekularne monomeru insuliny degludec obejmują dodanie łańcucha heksadekanoilowego dikwasu tłuszczowego do lizyny-29 w łańcuchu B (B29) oraz usunięcie treoniny w pozycji B30.

Degludec jest insuliną bazową, która po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, tworząc depot, z którego insulina degludec jest w sposób ciągły i powoli wchłaniana do krwiobiegu, co prowadzi do płaskiego i stabilnego działania degludec zmniejszającego stężenie glukozy (patrz ryc. 1). W okresie 24 godzin przy leczeniu raz na dobę działanie degludec zmniejszające stężenie glukozy, w przeciwieństwie do insuliny glargine, rozkładało się równomiernie między pierwszą a drugą godziną. Tak więc czas działania degludecu przekracza 42 godziny w zakresie dawek terapeutycznych.

W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 insulina degludec wykazywała podobną kontrolę glikemii pod względem HbA1c, ale ze znacznym zmniejszeniem częstości występowania hipoglikemii, zwłaszcza nocnej, w porównaniu z glarginą. Można to również wytłumaczyć mniejszą dobową zmiennością międzyosobniczą insuliny degludec w porównaniu z glarginą. Biorąc pod uwagę dłuższy czas działania degludeku, czas podawania może być bardziej elastyczny niż glargine i detemir. W rezultacie doniesiono, że jakość życia pacjentów z cukrzycą typu 1 może znacznie się poprawić dzięki zastosowaniu insuliny degludec.

System ciągłego monitorowania glikemii (CGMS) umożliwia nieprzerwane monitorowanie poziomu glukozy we krwi przez 24 godziny przez okres do 7 dni. To narzędzie może pomóc pacjentom lepiej zrozumieć, w jaki sposób ich spożycie żywności, aktywność fizyczna i leki wpływają na poziom cukru we krwi, często dając im możliwość lepszego zarządzania cukrzycą. Wiele urządzeń CGMS ma alarmy, które wskazują, kiedy poziomy glukozy będą wyższe lub niższe od wcześniej określonego poziomu. Urządzenia są również wyposażone w mały czujnik glukozy umieszczany podskórnie w jamie brzusznej, który co 5 minut wykrywa śródmiąższowy poziom glukozy i wysyła bezprzewodowy sygnał do terminala, który można łatwo przypiąć do paska lub trzymać w kieszeni. W trybie ślepym zapisy CGMS są dostępne tylko dla diabetologa, ale nie dla pacjenta, co pozwala lekarzom na wczesne wykrywanie problemów w trendach glikemii (zarówno hipo-, jak i hiperglikemii) przez 7 dni normalnego życia pacjenta. Wykazano, że CGMS jest w stanie wykrywać trendy hiper- lub hipoglikemii, których normalnie nie da się zidentyfikować za pomocą tradycyjnego SMBG dostarczanego przez glukometr. Systemy te są zatem cennym wsparciem naukowym i klinicznym w bardziej szczegółowym określeniu 24-godzinnych profili glikemii i stanowią złoty standard oceny skuteczności i bezpieczeństwa insuliny bazowej.

Cel naukowy Niniejsze badanie ma na celu ocenę, czy zmiana schematu insulinowego polegającego na podawaniu insuliny długodziałającej glargine/detemir dwa razy dziennie (w skojarzeniu z ultraszybko działającym analogiem insuliny w głównych posiłkach) na insulinę degludec przyjmowaną raz dziennie może poprawić 24-godzinne profile glukozy (z CGM) i kontrolę glikemii (HbA1c i FBG) u pacjentów z cukrzycą typu 1, u których kontrola glikemii jest suboptymalna (wyjściowe HbA1c >6,5%). Ponieważ niniejszy protokół badawczy został zainspirowany problemem klinicznym bez ostatecznego rozwiązania (niezaspokojona potrzeba kliniczna), jakim jest zjawisko zachodzącego słońca, nie uznano za właściwe zapewnienie grupy kontrolnej poprzez randomizację do insuliny degludec vs. kontynuacja poprzedniego schematu insulinowego . Protokół ten stanowi zatem prospektywne badanie obserwacyjne. Pseudo-grupa kontrolna zostanie utworzona przez włączenie tych pacjentów, którzy nie chcą przejść z glargine/detemir dwa razy dziennie na degludec raz dziennie, oraz przez tych samych pacjentów z „grupy degludec”, obserwowanych w ciągu 3 miesięcy przed zmianą leczenia.

Wiarygodność i znaczenie kliniczne Wyniki badań klinicznych fazy 3 oceniających insulinę degludec u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały, że schemat leczenia polegający na stosowaniu insuliny degludec raz na dobę w porównaniu z insuliną -działający analog inuliny podczas posiłków, skutkuje podobną kontrolą glikemii w HbA1c, przy istotnie mniejszej częstości hipoglikemii w ramionach degludec. Pacjenci ze zjawiskiem zachodzącego słońca, stanowiący grupę reprezentatywną naszego Centrum, wykazują średnie wartości HbA1c na poziomie około 8-8,5% pomimo leczenia glarginą lub detemirem dwa razy dziennie. W związku z tym można oczekiwać, że przejście na schemat z insuliną degludec podawana raz dziennie o bardzo długim czasie działania może poprawić kontrolę glikemii, jak również profile 24-godzinne, bez wzrostu częstości hipoglikemii. To pytanie ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ zostanie poruszone w kontekście codziennej praktyki klinicznej, a nie w randomizowanym badaniu kontrolowanym. Do chwili obecnej istnieje niedobór danych pochodzących z CGMS dotyczących skuteczności insuliny Degludec. Dlatego niniejsze badanie może lepiej wyjaśnić zalety tej nowej insuliny bazowej.