Účinky přechodu z inzulínu glargin nebo Detemir dvakrát denně na inzulín degludek jednou denně u diabetu 1. (Basal21)

Vědecké pozadí U diabetes mellitus 1. typu je inzulinová terapie klíčovým požadavkem pro dosažení a udržení uspokojivé glykemické kontroly a také pro přežití pacienta. Dosažení dobrého glykemického profilu také umožňuje omezit dopad akutních a chronických komplikací. Je skutečně prokázáno, že udržování hladin HbA1c co nejblíže 7 % (53 mmol/mol), nebo dokonce nižších, může pomoci při prevenci nebo oddálení rozvoje chronických komplikací. Podle prohlášení Mezinárodní diabetologické federace (IDF) by cílový HbA1c pro mladé lidi s diabetem 1. typu měl být 6,5 %, aby byl zajištěn delší život bez komplikací. Sledování tohoto cíle HbA1c by mělo být případně dosaženo bez nadměrného výskytu hypoglykémie, která může ohrozit pacientovu autonomní reaktivitu a představuje překážku pro dobrou kontrolu glykémie. Z tohoto důvodu jsou vzorce inzulinové terapie u diabetu 1. typu zamýšleny tak, aby co nejvěrněji reprodukovaly fyziologickou endogenní sekreci inzulinu, a to jak v tonických (základních), tak ve fázických (prandiálních) stavech. Tohoto cíle je typicky dosaženo pomocí schématu bazál-bolus, subkutánním podáním rychle působícího inzulínového analogu při 3 hlavních jídlech a 1 nebo více injekcemi dlouhodobě působícího inzulínu, který zajišťuje interprandiální a noční inzulínizaci.

V ideálním případě by měl dlouhodobě působící inzulín zajistit trvání 24 hodin a měl by být podáván jednou denně. U diabetu 1. typu se používají dlouhodobě působící analoga inzulínu glargin a detemir. Klinické zkušenosti naznačují, že u určitého procenta pacientů s diabetem 1. typu, když je podávána před spaním (h22.00), jak glargin, tak detemir trvají méně než 24 hodin, což se projevuje zvýšením hladiny glukózy v krvi během pozdního odpoledne (h17.00-20.00) což vede k hyperglykémii před večeří, což je jev, který se pravidelně odehrává v různé dny nebo může být nekonzistentní kvůli denním změnám v absorpci. Tento problém v klinické léčbě diabetu 1. typu, známý také jako „fenomén západu slunce“, nemá jedinečné řešení a stále představuje „neuspokojenou klinickou potřebu“. Možné přístupy k řešení fenoménu západu slunce zahrnují: (1) kontrolu kapilární BG v 16:00-17:00 s případným podáním dalších dávek rychle působícího inzulínu ke korekci sklonu k hyperglykémii; (2) použití druhé injekce dlouhodobě působícího inzulínu (obvykle při snídani nebo obědě) navíc k večerní; (3) nahrazení ultrarychlého inzulínu při obědě předem namíchaným inzulínem obsahujícím směs rychle působícího a střednědobě působícího inzulínu vázaného na protamin; a (4) přechod na terapii inzulínovou pumpou (CSII).

Všechny tyto přístupy však mají svá omezení: (1) pacienti nemusí být schopni kontrolovat denní kapilární BG v odpoledních hodinách a jsou stále vystaveni další injekci; (2) dvě dávky dlouhodobě působícího inzulinu se mohou překrývat, čímž je pacient vystaven zvýšenému riziku hypoglykemie v jinou dobu během dne, a přesto je pacient podroben další injekci; (3) při použití předem namíchaného inzulinu zahrnuje variace ultra rychlé dávky inzulinu podle glykémie před obědem a příjmu sacharidů také proporcionální změny ve střední frakci inzulinu, což s sebou nese riziko hyper- nebo hypoglykémie; a (4) léčba inzulínovou pumpou je nákladná, vyžaduje dlouhé terapeutické vzdělání a zvláštní úsilí pacienta a není vhodná pro všechny pacienty s diabetem 1. typu. Volba jednoho z těchto přístupů je prováděna na uvážení lékařů, aby byl individualizován pro specifické potřeby pacienta. Je proto rozumné hledat další strategie pro řešení fenoménu západu slunce způsobem, který by mohl být pro pacienty efektivnější, bezpečnější a pohodlnější.

V našem centru je jedním z běžných řešení problému fenoménu západu slunce pro pacienty, kteří nemají nárok na léčbu inzulínovou pumpou, podávání dlouhodobě působícího inzulínového analogu glargin nebo detemir dvakrát denně. Použití předem namíchaného inzulinu skutečně neodpovídá flexibilitě požadované pro terapii diabetu 1. typu, zatímco extemporální bolusové podávání je často nekonstantní, což ztěžuje identifikaci tohoto fenotypu pacientů. Využití aplikace dlouhodobě působícího inzulinu dvakrát denně se v současnosti odhaduje u 20–25 % pacientů, přičemž použití premixovaného představuje pouze 5–10 %.

Insulin Degludec je nová generace ultradlouho působícího inzulínového analogu, který byl vyvinut společností Novo Nordisk A/S a nedávno uveden na trh pod obchodním názvem Tresiba®. Byl schválen Evropskou regulační agenturou (EMA) pro subkutánní použití u pacientů s diabetes mellitus a v současné době je dostupný v některých evropských zemích, včetně Itálie, Anglie, Německa a Švýcarska (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Molekulární modifikace v monomeru inzulínu degludeku zahrnují adici hexadekanoylového řetězce mastné kyseliny k lysinu-29 v B-řetězci (B29) a deleci threoninu na B30.

Degludec je bazální inzulin, který po subkutánní injekci tvoří rozpustné multihexamery, jejichž výsledkem je depotní zásoba, ze které se inzulin degludek kontinuálně a pomalu vstřebává do krevního oběhu, což vede k plochému a stabilnímu účinku degludeku na snížení hladiny glukózy (viz obrázek 1). Během 24 hodin při léčbě jednou denně byl účinek degludeku na snížení glukózy, na rozdíl od inzulinu glargin, rovnoměrně rozložen mezi první a druhou 12 hodinou. Trvání účinku degludeku je tedy déle než 42 hodin v rozmezí terapeutické dávky.

Ve fázi 3 klinických studií zahrnujících pacienty s diabetem 1. typu vykazoval inzulin degludek podobnou kontrolu glykémie z hlediska HbA1c, ale s významným snížením výskytu hypoglykémie, zejména v noci, ve srovnání s glarginem. To lze také vysvětlit nižší denní mírou variability inzulinu degludeku ve srovnání s glarginem. Vzhledem k delšímu trvání účinku degludeku může být načasování podání flexibilnější než u glarginu a detemiru. V důsledku toho bylo hlášeno, že kvalita života u pacientů s diabetem 1. typu se může významně zlepšit užíváním inzulinu degludek.

Systém kontinuálního monitorování glukózy (CGMS) umožňuje nepřetržité monitorování hladiny glykémie po dobu 24 hodin po dobu až 7 dnů. Tento nástroj může pacientům pomoci lépe porozumět tomu, jak jejich příjem potravy, fyzická aktivita a léky ovlivňují hladinu cukru v krvi, což jim často dává možnost lépe zvládat cukrovku. Mnoho zařízení CGMS má alarmy, které indikují, kdy hladiny glykémie budou nad nebo pod předem stanovenou úrovní. Přístroje jsou také vybaveny malým glukózovým senzorem zavedeným subkutánně do břicha, který každých 5 minut detekuje hladinu glukózy v intersticiálním prostoru a vysílá bezdrátový signál do terminálu, který lze snadno připevnit na opasek nebo jej držet v kapse. Při použití ve slepém režimu jsou záznamy CGMS přístupné pouze diabetologovi, nikoli však pacientovi, a umožňují tak lékařům včas odhalit problémy s trendy glykémie (jak hypo- nebo hyperglykemické) po 7 dní běžného denního života pacienta. Bylo prokázáno, že CGMS je schopen detekovat hyper- nebo hypoglykemické trendy běžně neidentifikovatelné tradičním SMBG poskytovaným glukometrem. Tyto systémy jsou tedy cennou vědeckou a klinickou podporou pro podrobnější definování 24hodinových glykemických profilů a představují zlatý standard pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti bazálního inzulínu.

Vědecký účel Cílem této studie je vyhodnotit, zda přechod z inzulínového režimu s podáváním dlouhodobě působícího inzulínu glargin/detemir dvakrát denně (v kombinaci s ultrarychle působícím inzulínovým analogem při hlavních jídlech) na podávání inzulínu degludec jednou denně. může zlepšit 24hodinové glukózové profily (z CGM) a glykemickou kontrolu (HbA1c a FBG) u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou v suboptimální glykemické kontrole (výchozí hodnota HbA1c > 6,5 %). Vzhledem k tomu, že předkládaný výzkumný protokol byl inspirován klinickým problémem bez přesvědčivého řešení (neuspokojená klinická potřeba), to je fenomén západu slunce, nepovažovalo se za vhodné poskytnout kontrolní skupinu randomizací na inzulin degludek vs. pokračování v předchozím inzulínovém režimu . Tento protokol tedy představuje observační prospektivní studii. Pseudokontrolní skupina bude vytvořena zahrnutím těch pacientů, kteří nejsou ochotni přejít z glarginu/detemiru podávaného dvakrát denně na degludek jednou denně, a ze stejných pacientů ze „skupiny degludeku“ pozorovaných během 3 měsíců před změnou terapie.

Věrohodnost a klinická relevance Výsledky klinických studií fáze 3 zkoumající inzulin degludek u pacientů trpících diabetes mellitus 1. typu ukázaly, že léčebný režim charakterizovaný používáním inzulinu degludek podávaný jednou denně vs. -působící inulinový analog při jídle má za následek podobnou glykemickou kontrolu u HbA1c, s významně nižší frekvencí hypoglykémie ve větvích s degludekem. Pacienti s fenoménem západu slunce, braní jako reprezentativní vzorek našeho centra, vykazují průměrné hladiny HbA1c přibližně 8-8,5 % i přes terapii podáváním glarginu nebo detemiru dvakrát denně. Lze tedy očekávat, že přechod na režim s ultradlouho působícím inzulínem degludekem podávaným jednou denně by mohl zlepšit kontrolu glykémie, stejně jako 24hodinové profily, aniž by došlo ke zvýšení hypo sazby. Tato otázka má zvláštní klinický význam, protože bude řešena v kontextu každodenní klinické praxe a nikoli v randomizované kontrolované studii. K dnešnímu dni existuje nedostatek údajů odvozených z CGMS o účinnosti inzulínu Degludec. Tato studie má tedy potenciál lépe objasnit výhody tohoto nového bazálního inzulínu.