Auswirkungen der Umstellung von zweimal täglich Insulin Glargin oder Detemir auf einmal täglich Insulin Degludec bei Typ-1-Diabetes (Basal21)

Wissenschaftlicher Hintergrund Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist die Insulintherapie eine zentrale Voraussetzung, um eine zufriedenstellende glykämische Kontrolle zu erreichen und aufrechtzuerhalten, sowie für das Überleben des Patienten. Das Erreichen eines guten glykämischen Profils ermöglicht es auch, die Auswirkungen akuter und chronischer Komplikationen zu begrenzen. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Aufrechterhaltung eines HbA1c-Spiegels so nahe wie möglich bei 7 % (53 mmol/mol) oder sogar darunter helfen kann, die Entwicklung chronischer Komplikationen zu verhindern oder zu verzögern. Laut Aussagen der International Diabetes Federation (IDF) sollte der HbA1c-Zielwert für junge Menschen mit Typ-1-Diabetes bei 6,5 % liegen, um ein längeres und komplikationsfreies Leben zu gewährleisten. Das Verfolgen dieses HbA1c-Ziels sollte möglichst ohne übermäßiges Auftreten von Hypoglykämien erreicht werden, die die autonome Reaktivität eines Patienten beeinträchtigen können und ein Hindernis für eine gute glykämische Kontrolle darstellen. Aus diesem Grund sollen Muster der Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes die physiologische körpereigene Insulinsekretion sowohl im tonischen (Baseline) als auch im phasischen (prandialen) Zustand so gut wie möglich reproduzieren. Dieses Ziel wird typischerweise durch das Basal-Bolus-Schema erreicht, durch subkutane Verabreichung eines schnell wirkenden Insulinanalogons zu den 3 Hauptmahlzeiten und 1 oder mehr Injektionen von lang wirkendem Insulin, das eine interprandiale und nächtliche Insulinisierung liefert.

Idealerweise sollte das lang wirkende Insulin eine Dauer von 24 Stunden gewährleisten und einmal täglich verabreicht werden. Die langwirksamen Insulinanaloga Glargin und Detemir werden bei Typ-1-Diabetes eingesetzt. Klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass bei einem bestimmten Prozentsatz von Patienten mit Typ-1-Diabetes bei Verabreichung vor dem Schlafengehen (h22.00) Sowohl Glargin als auch Detemir haben eine Dauer von weniger als 24 Stunden, was sich durch einen Anstieg des Blutzuckers am späten Nachmittag (h17.00-20.00) manifestiert Dies führt zu einer Hyperglykämie vor dem Abendessen, einem Phänomen, das regelmäßig an verschiedenen Tagen auftritt oder aufgrund von täglichen Schwankungen in der Absorption unbeständig sein kann. Für dieses Problem in der klinischen Behandlung von Typ-1-Diabetes, das auch als „Sunset-Phänomen“ bekannt ist, gibt es keine eindeutige Lösung und es stellt immer noch einen „ungedeckten klinischen Bedarf“ dar. Mögliche Ansätze zur Bekämpfung des Sunset-Phänomens umfassen: (1) die Kontrolle des kapillaren BZ um 16.00–17.00 Uhr mit eventueller Verabreichung zusätzlicher Injektionen von schnell wirkendem Insulin, um die Tendenz zur Hyperglykämie zu korrigieren; (2) die Anwendung einer zweiten langwirksamen Insulininjektion (normalerweise zum Frühstück oder Mittagessen) zusätzlich zu der am Abend; (3) der Ersatz des ultraschnellen Insulins beim Mittagessen durch ein vorgemischtes Insulin, das eine Mischung aus schnell wirkendem und protamingebundenem intermediär wirkendem Insulin enthält; und (4) der Übergang zur Insulinpumpentherapie (CSII).

All diese Ansätze weisen jedoch Einschränkungen auf: (1) Patienten sind möglicherweise nicht in der Lage, den täglichen kapillären BZ am Nachmittag zu kontrollieren, und müssen trotzdem noch eine zusätzliche Injektion erhalten; (2) die beiden Dosen von langwirksamem Insulin können sich überschneiden, wodurch der Patient zu anderen Tageszeiten einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt wird, wobei der Patient dennoch einer zusätzlichen Injektion unterzogen wird; (3) bei Verwendung von vorgemischtem Insulin beinhalten die Variationen der ultraschnellen Insulindosis entsprechend dem Blutzucker vor dem Mittagessen und der Kohlenhydrataufnahme auch proportionale Änderungen der intermediären Insulinfraktion, was das Risiko einer Hyper- oder Hypoglykämie mit sich bringt; und (4) die Insulinpumpentherapie ist kostspielig, erfordert eine lange therapeutische Ausbildung und besondere Anstrengungen des Patienten und ist nicht für alle Patienten mit Typ-1-Diabetes geeignet. Die Wahl eines dieser Ansätze erfolgt nach Ermessen des Arztes, um für die spezifischen Bedürfnisse des Patienten individualisiert zu werden. Es ist daher vernünftig, dass die Suche nach anderen Strategien zur Bekämpfung des Sunset-Phänomens fortgesetzt werden sollte, die für Patienten wirksamer, sicherer und bequemer sein könnten.

In unserem Zentrum ist eine gängige Lösung für das Problem des Sunset-Phänomens bei Patienten, die für die Insulinpumpentherapie nicht geeignet sind, die zweimal tägliche Verabreichung von langwirksamem Insulinanalogon Glargin oder Detemir. Tatsächlich passt die Verwendung von vorgemischtem Insulin nicht gut zu der Flexibilität, die für die Therapie von Typ-1-Diabetes erforderlich ist, während eine spontane Bolusverabreichung oft unbeständig ist, was die Identifizierung dieses Phänotyps von Patienten schwieriger macht. Die Verwendung von zweimal täglicher Verabreichung von langwirksamem Insulin wird derzeit bei 20-25 % der Patienten geschätzt, während die Verwendung von vorgemischten Insulinen nur 5-10 % ausmacht.

Insulin Degludec ist ein ultralang wirksames Insulinanalogon der neuen Generation, das von Novo Nordisk A/S entwickelt und kürzlich unter dem Handelsnamen Tresiba® vermarktet wurde. Es wurde von der europäischen Regulierungsbehörde (EMA) für die subkutane Anwendung bei Patienten mit Diabetes mellitus zugelassen und ist derzeit in einigen europäischen Ländern erhältlich, darunter Italien, England, Deutschland und die Schweiz (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Molekulare Modifikationen im Insulin degludec-Monomer umfassen die Addition einer Hexadecanoylkette einer Difettsäure an Lysin-29 in der B-Kette (B29) und die Deletion von Threonin an B30.

Degludec ist ein Basalinsulin, das bei subkutaner Injektion lösliche Multihexamere bildet, was zu einem Depot führt, aus dem Insulin degludec kontinuierlich und langsam in den Kreislauf aufgenommen wird, was zu einer flachen und stabilen blutzuckersenkenden Wirkung von degludec führt (siehe Abbildung 1). Über einen Zeitraum von 24 Stunden bei einmal täglicher Behandlung war die blutzuckersenkende Wirkung von degludec im Gegensatz zu Insulin glargin gleichmäßig auf die ersten und zweiten 12 Stunden verteilt. Somit beträgt die Wirkdauer von degludec mehr als 42 Stunden innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs.

In klinischen Phase-3-Studien mit Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte Insulin degludec im Vergleich zu Glargin eine ähnliche glykämische Kontrolle in Bezug auf HbA1c, jedoch mit einer signifikanten Verringerung der Hypoglykämieraten, insbesondere nachts. Dies lässt sich auch durch die niedrigere tägliche Variabilitätsrate von Insulin degludec im Vergleich zu Glargin erklären. Aufgrund der längeren Wirkungsdauer von Degludec kann der Verabreichungszeitpunkt flexibler sein als bei Glargin und Detemir. Als Ergebnis wurde berichtet, dass sich die Lebensqualität von Patienten mit Typ-1-Diabetes durch die Anwendung von Insulin degludec deutlich verbessern kann.

Das kontinuierliche Glukoseüberwachungssystem (CGMS) ermöglicht eine ununterbrochene BZ-Überwachung über 24 Stunden für bis zu 7 Tage. Dieses Tool kann Patienten helfen, besser zu verstehen, wie sich ihre Nahrungsaufnahme, körperliche Aktivität und Medikamente auf den Blutzuckerspiegel auswirken, und gibt ihnen oft die Möglichkeit, Diabetes besser zu kontrollieren. Viele CGMS-Geräte verfügen über Alarme, die anzeigen, wenn BZ-Werte über oder unter einem vorbestimmten Wert liegen werden. Die Geräte sind außerdem mit einem kleinen Glukosesensor ausgestattet, der subkutan in den Bauch eingeführt wird, der alle 5 Minuten den interstitiellen Glukosespiegel erkennt und ein drahtloses Signal an ein Terminal sendet, das einfach am Gürtel befestigt oder in der Tasche getragen werden kann. Bei Verwendung im Blindmodus sind CGMS-Aufzeichnungen nur für den Diabetologen, nicht aber für den Patienten zugänglich, wodurch Ärzte Probleme bei glykämischen Trends (sowohl hypo- als auch hyperglykämisch) 7 Tage des normalen täglichen Lebens des Patienten frühzeitig erkennen können. Es wurde gezeigt, dass CGMS in der Lage ist, hyper- oder hypoglykämische Trends zu erkennen, die normalerweise durch das herkömmliche SMBG, das von einem Blutzuckermessgerät bereitgestellt wird, nicht erkennbar sind. Diese Systeme sind daher eine wertvolle wissenschaftliche und klinische Unterstützung, um 24-Stunden-Blutzuckerprofile detaillierter zu definieren, und stellen den Goldstandard für die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Basalinsulin dar.

Wissenschaftlicher Zweck Die vorliegende Studie zielt darauf ab, zu beurteilen, ob ein Wechsel von einer Insulinbehandlung mit zweimal täglicher Verabreichung von langwirksamem Insulin glargin/detemir (in Kombination mit einem ultraschnell wirkenden Insulinanalogon zu den Hauptmahlzeiten) auf eine einmal tägliche Verabreichung von Insulin degludec möglich ist kann 24-h-Glukoseprofile (aus CGM) und glykämische Kontrolle (HbA1c und FBG) bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus verbessern, die eine suboptimale glykämische Kontrolle aufweisen (Baseline-HbA1c > 6,5 %). Da das vorliegende Forschungsprotokoll von einem klinischen Problem ohne schlüssige Lösung (ungedeckter klinischer Bedarf), d. h. dem Sunset-Phänomen, inspiriert wurde, wurde es nicht als angemessen erachtet, eine Kontrollgruppe durch Randomisierung auf Insulin degludec vs. Fortsetzung der vorherigen Insulinbehandlung bereitzustellen . Dieses Protokoll stellt daher eine beobachtende prospektive Studie dar. Eine Pseudo-Kontrollgruppe wird gebildet, indem diejenigen Patienten eingeschlossen werden, die nicht bereit sind, von zweimal täglich Glargin/Detemir auf einmal täglich Degludec umzustellen, und durch dieselben Patienten der „Degludec-Gruppe“, die in den 3 Monaten vor dem Wechsel der Therapie beobachtet wurden.

Plausibilität und klinische Relevanz Die Ergebnisse klinischer Phase-3-Studien zur Untersuchung von Insulin degludec bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus haben gezeigt, dass ein Behandlungsschema, das durch die Anwendung von einmal täglich Insulin degludec im Vergleich zu einmal täglich Glargin gekennzeichnet ist, in Verbindung mit dem gleichen Rapid -wirkendes Inulin-Analogon zu den Mahlzeiten führt zu einer ähnlichen glykämischen Kontrolle des HbA1c, mit einer signifikant geringeren Häufigkeit von Hypoglykämien in den Degludec-Armen. Patienten mit Sunset-Phänomen, die als repräsentative Stichprobe unseres Zentrums entnommen wurden, weisen trotz Therapie mit zweimal täglicher Gabe von Glargin oder Detemir HbA1c-Durchschnittswerte von ca. 8-8,5 % auf. Daher ist zu erwarten, dass der Übergang zu einem Behandlungsschema mit einmal täglich ultralang wirkendem Insulin degludec die glykämische Kontrolle sowie die 24-Stunden-Profile verbessern könnte, ohne die Hyporaten zu erhöhen. Diese Frage ist von besonderer klinischer Relevanz, da sie im Rahmen des klinischen Alltags und nicht in einer randomisiert-kontrollierten Studie behandelt wird. Bisher gibt es nur wenige aus CGMS abgeleitete Daten zur Wirksamkeit von Insulin Degludec. Daher hat die vorliegende Studie das Potenzial, den Nutzen dieses neuen Basalinsulins besser zu verdeutlichen.