Efeitos da mudança de insulina glargina ou detemir duas vezes ao dia para insulina degludeca uma vez ao dia no diabetes tipo 1 (Basal21)

Enquadramento científico Na diabetes mellitus tipo 1, a terapêutica com insulina é um requisito fulcral, de forma a atingir e manter um controlo glicémico satisfatório, bem como para a sobrevivência do doente. A obtenção de um bom perfil glicêmico também permite limitar o impacto de complicações agudas e crônicas. De fato, está demonstrado que a manutenção de níveis de HbA1c o mais próximo possível de 7% (53 mmol/mol), ou mesmo abaixo, pode auxiliar na prevenção ou retardo do desenvolvimento de complicações crônicas. De acordo com as declarações da Federação Internacional de Diabetes (IDF), a meta de HbA1c para jovens com diabetes tipo 1 deve ser de 6,5% para garantir uma vida mais longa e livre de complicações. Perseguir esse objetivo de HbA1c possivelmente deve ser alcançado sem incidência excessiva de hipoglicemia, que pode comprometer a reatividade autonômica do paciente e representa uma barreira para um bom controle glicêmico. Por esse motivo, os padrões de terapia com insulina no diabetes tipo 1 visam reproduzir o mais próximo possível a secreção fisiológica endógena de insulina, tanto no estado tônico (basal) quanto no estado fásico (prandial). Esse objetivo é tipicamente alcançado por meio do esquema basal-bolus, pela administração subcutânea de análogo de insulina de ação rápida nas 3 refeições principais e 1 ou mais injeções de insulina de ação prolongada que fornece insulinização interprandial e noturna.

Idealmente, a insulina de ação prolongada deve garantir uma duração de 24 horas e ser administrada uma vez ao dia. Análogos de insulina de ação prolongada glargina e detemir estão sendo usados ​​no diabetes tipo 1. A experiência clínica sugere que numa determinada percentagem de doentes com diabetes tipo 1, quando administrado ao deitar (h22.00), tanto a glargina como a detemir têm uma duração inferior a 24 horas, que se manifesta por um aumento da glicemia no final da tarde (h17.00-20.00) resultando em hiperglicemia antes do jantar, um fenômeno que ocorre regularmente em dias diferentes ou pode ser inconsistente devido a variações diárias na absorção. Essa questão no manejo clínico do diabetes tipo 1, também conhecida como “fenômeno do pôr do sol”, não tem solução única e ainda representa uma “necessidade clínica não atendida”. Abordagens possíveis para lidar com o fenômeno do pôr do sol incluem: (1) o controle da BG capilar às 16h00-17h00 com eventual administração de doses extras de insulina de ação rápida para corrigir a tendência à hiperglicemia; (2) o uso de uma segunda injeção de insulina de ação prolongada (geralmente no café da manhã ou almoço), além da da noite; (3) a substituição da insulina ultrarrápida no almoço por uma insulina pré-misturada contendo uma mistura de insulina de ação rápida e de ação intermediária ligada à protamina; e (4) a transição para terapia com bomba de insulina (CSII).

No entanto, todas essas abordagens têm limitações: (1) os pacientes podem não conseguir controlar a glicemia capilar diária à tarde e, de qualquer forma, ainda estão sujeitos a uma injeção adicional; (2) as duas doses de insulina de ação prolongada podem se sobrepor, expondo o paciente a um risco aumentado de hipoglicemia em outros momentos do dia, sendo o paciente, no entanto, sujeito a uma injeção adicional; (3) no uso de insulina pré-misturada, as variações da dose de insulina ultrarrápida de acordo com a glicemia pré-almoço e a ingestão de carboidratos também envolvem alterações proporcionais na fração intermediária de insulina, acarretando risco de hiper ou hipoglicemia; e (4) a terapia com bomba de insulina é cara, requer educação terapêutica longa e esforços especiais do paciente e não é adequada para todos os pacientes com diabetes tipo 1. A escolha de uma dessas condutas fica a critério do médico, de forma a ser individualizada para as necessidades específicas do paciente. É razoável, portanto, que se busque outras estratégias para enfrentar o fenômeno do pôr-do-sol, de forma mais eficaz, segura e conveniente para os pacientes.

Em nosso Centro, uma solução comum para o problema do fenômeno do pôr-do-sol para pacientes não elegíveis para a terapia com bomba de insulina é a administração duas vezes ao dia de glargina ou detemir, análogos de insulina de ação prolongada. De fato, o uso de insulina pré-misturada não se encaixa bem na flexibilidade necessária para a terapia do diabetes tipo 1, enquanto uma administração extemporânea em bolus é muitas vezes inconstante, dificultando a identificação desse fenótipo de pacientes. O uso de insulina de ação prolongada duas vezes ao dia é estimado atualmente em 20-25% dos pacientes, enquanto o uso de pré-misturado representa apenas 5-10%.

Insulin Degludec é um análogo de insulina de ação ultralonga de nova geração que foi desenvolvido pela Novo Nordisk A/S e recentemente comercializado com o nome comercial de Tresiba®. Foi aprovado pela Regulatory European Agency (EMA) para uso subcutâneo em pacientes com diabetes mellitus e está atualmente disponível em alguns países europeus, incluindo Itália, Inglaterra, Alemanha e Suíça (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

As modificações moleculares no monômero de insulina degludec incluem a adição de uma cadeia hexadecanoil de diácido graxo à lisina-29 na cadeia B (B29) e a deleção de treonina em B30.

Degludec é uma insulina basal que forma multi-hexâmeros solúveis após injeção subcutânea, resultando em um depósito a partir do qual a insulina degludec é contínua e lentamente absorvida na circulação, levando a um efeito hipoglicemiante plano e estável de degludec (ver figura 1). Durante um período de 24 horas com tratamento uma vez ao dia, o efeito hipoglicemiante de degludec, em contraste com a insulina glargina, foi distribuído uniformemente entre a primeira e a segunda 12 horas. Assim, a duração da ação do degludec é superior a 42 horas dentro da faixa de dose terapêutica.

Em ensaios clínicos de fase 3 envolvendo pacientes com diabetes tipo 1, a insulina degludeca mostrou controle glicêmico semelhante em termos de HbA1c, mas com redução significativa nas taxas de hipoglicemia, especialmente à noite, em comparação com a glargina. Isso também pode ser explicado pela menor taxa de variabilidade diária intra-individual da insulina degludeca em relação à glargina. Dada a maior duração de ação do degludec, o momento da administração pode ser mais flexível do que glargina e detemir. Como resultado, foi relatado que a qualidade de vida em pacientes com diabetes tipo 1 pode melhorar significativamente com o uso de insulina degludeca.

O sistema de monitoramento contínuo de glicose (CGMS) permite um monitoramento ininterrupto do nível de glicose por 24 horas por até 7 dias. Esta ferramenta pode ajudar os pacientes a entender melhor como sua ingestão de alimentos, atividade física e medicamentos afetam os níveis de açúcar no sangue, muitas vezes dando-lhes a possibilidade de controlar melhor o diabetes. Muitos dispositivos CGMS possuem alarmes que indicam quando os níveis de BG estarão acima ou abaixo de um nível predeterminado. Os dispositivos também são equipados com um pequeno sensor de glicose inserido subcutaneamente no abdômen, que detecta os níveis de glicose intersticial a cada 5 minutos e envia um sinal sem fio para um terminal que pode ser facilmente colocado no cinto ou guardado no bolso. Quando usados ​​em modo cego, os registros do CGMS são acessíveis apenas ao diabetologista, mas não ao paciente, permitindo assim que os médicos detectem precocemente problemas nas tendências glicêmicas (hipo ou hiperglicêmicas) 7 dias da vida diária normal do paciente. Foi demonstrado que o CGMS é capaz de detectar tendências hiper ou hipoglicêmicas normalmente não identificáveis ​​pelo SMBG tradicional fornecido por um glicosímetro. Esses sistemas são, portanto, um valioso suporte científico e clínico para definir com mais detalhes os perfis glicêmicos de 24 horas e representam o padrão-ouro para a avaliação da eficácia e segurança da insulina basal.

Objetivo Científico O presente estudo tem como objetivo avaliar se a mudança de um regime de insulina com administração duas vezes ao dia de insulina glargina / detemir de ação prolongada (em combinação com análogo de insulina de ação ultrarrápida nas refeições principais) para administração de insulina degludec uma vez ao dia pode melhorar os perfis de glicose de 24 horas (de CGM) e o controle glicêmico (HbA1c e FBG) em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 que estão em controle glicêmico abaixo do ideal (basal HbA1c > 6,5%). Uma vez que o presente protocolo de pesquisa foi inspirado por um problema clínico sem solução conclusiva (necessidade clínica não atendida), ou seja, o fenômeno do pôr do sol, não foi considerado apropriado fornecer um grupo controle por randomização para insulina degludec versus continuação do regime de insulina anterior . Este protocolo representa, portanto, um estudo observacional prospectivo. Um grupo de pseudocontrole será criado incluindo os pacientes que não estão dispostos a mudar de glargina/detemir duas vezes ao dia para degludec uma vez ao dia e pelos mesmos pacientes do "grupo degludec" observados nos 3 meses anteriores à mudança de terapia.

Plausibilidade e relevância clínica Os resultados dos ensaios clínicos de fase 3 que investigaram a insulina degludeca em pacientes que sofrem de diabetes mellitus tipo 1 mostraram que um regime de tratamento caracterizado pelo uso de insulina degludeca uma vez ao dia versus glargina uma vez ao dia, em associação com o mesmo tratamento rápido A ação do análogo de inulina nas refeições resulta em um controle glicêmico semelhante na HbA1c, com frequência significativamente menor de hipoglicemia nos braços de degludec. Os pacientes com o fenômeno do pôr-do-sol, tomados como amostra representativa de nosso Centro, apresentam níveis médios de HbA1c de aproximadamente 8-8,5%, apesar da terapia com administração duas vezes ao dia de glargina ou detemir. Portanto, pode-se esperar que a transição para um regime com insulina degludec de ação ultralonga uma vez ao dia possa melhorar o controle glicêmico, bem como os perfis de 24 horas, sem aumentar as taxas de hipoglicemia. Esta questão é de particular relevância clínica, pois será abordada no contexto da prática clínica diária e não em um ensaio randomizado controlado. Até o momento, há escassez de dados derivados do CGMS sobre a eficácia da insulina Degludec. Portanto, o presente estudo tem o potencial de esclarecer melhor os benefícios dessa nova insulina basal.