Efectos del cambio de insulina glargina o detemir dos veces al día a insulina degludec una vez al día en la diabetes tipo 1 (Basal21)

Antecedentes científicos En la diabetes mellitus tipo 1, la terapia con insulina es un requisito fundamental para lograr y mantener un control glucémico satisfactorio, así como para la supervivencia del paciente. Alcanzar un buen perfil glucémico también permite limitar el impacto de las complicaciones agudas y crónicas. De hecho, está demostrado que el mantenimiento de los niveles de HbA1c lo más cerca posible del 7% (53 mmol/mol), o incluso más bajos, puede ayudar a prevenir o retrasar el desarrollo de complicaciones crónicas. Según las declaraciones de la Federación Internacional de Diabetes (FID), el objetivo de HbA1c para los jóvenes con diabetes tipo 1 debería ser del 6,5 % para garantizar una vida más larga sin complicaciones. Es posible que la búsqueda de este objetivo de HbA1c se logre sin una incidencia excesiva de hipoglucemia, que puede comprometer la reactividad autonómica del paciente y representa una barrera para un buen control glucémico. Por esta razón, los patrones de terapia con insulina en la diabetes tipo 1 pretenden reproducir lo más fielmente posible la secreción endógena fisiológica de insulina, tanto en estado tónico (línea de base) como fásico (prandial). Este objetivo se logra típicamente a través del esquema bolo-basal, mediante la administración subcutánea de un análogo de insulina de acción rápida en las 3 comidas principales, y 1 o más inyecciones de insulina de acción prolongada que proporcionan insulinización interprandial y nocturna.

Idealmente, la insulina de acción prolongada debería garantizar una duración de 24 horas y administrarse una vez al día. Los análogos de insulina de acción prolongada glargina y detemir se utilizan en la diabetes tipo 1. La experiencia clínica sugiere que en un determinado porcentaje de pacientes con diabetes tipo 1, cuando se administra a la hora de acostarse (h22.00), tanto la glargina como el detemir tienen una duración inferior a 24 horas, lo que se manifiesta por un aumento de la glucemia al final de la tarde (h17.00-20.00) lo que resulta en hiperglucemia antes de la cena, un fenómeno que ocurre regularmente en diferentes días o puede ser inconsistente debido a las variaciones en la absorción de un día a otro. Este problema en el manejo clínico de la diabetes tipo 1, también conocido como “fenómeno del ocaso”, no tiene una solución única y aún representa una “necesidad clínica no cubierta”. Los posibles enfoques para abordar el fenómeno de la puesta del sol incluyen: (1) el control de la glucemia capilar a las 16.00-17.00 horas con la eventual administración de inyecciones adicionales de insulina de acción rápida para corregir la tendencia a la hiperglucemia; (2) el uso de una segunda inyección de insulina de acción prolongada (generalmente en el desayuno o el almuerzo) además de la de la noche; (3) el reemplazo de la insulina ultrarrápida en el almuerzo con una insulina premezclada que contiene una combinación de insulina de acción rápida e insulina de acción intermedia unida a protamina; y (4) la transición a la terapia con bomba de insulina (CSII).

Sin embargo, todos estos enfoques tienen limitaciones: (1) es posible que los pacientes no puedan controlar la glucemia capilar diaria por la tarde y, de todos modos, aún estén sujetos a una inyección adicional; (2) las dos dosis de insulina de acción prolongada pueden superponerse, exponiendo al paciente a un mayor riesgo de hipoglucemia en otros momentos del día, siendo el paciente sujeto a una inyección adicional; (3) utilizando insulina premezclada, las variaciones de la dosis de insulina ultrarrápida según la GS antes del almuerzo y la ingesta de carbohidratos también implican cambios proporcionales en la fracción intermedia de insulina, lo que conlleva el riesgo de hiper o hipoglucemia; y (4) la terapia con bomba de insulina es costosa, requiere educación terapéutica prolongada y esfuerzos especiales por parte del paciente, y no es adecuada para todos los pacientes con diabetes tipo 1. La elección de uno de estos abordajes se realiza a discreción de los médicos, con el fin de ser individualizado para las necesidades específicas del paciente. Por tanto, es razonable que se prosiga con la búsqueda de otras estrategias para abordar el fenómeno del ocaso, de forma que puedan ser más eficaces, seguras y cómodas para los pacientes.

En nuestro Centro, una solución común al problema del fenómeno de extinción para los pacientes que no son elegibles para la terapia con bomba de insulina es la administración dos veces al día del análogo de insulina de acción prolongada glargina o detemir. De hecho, el uso de insulina premezclada no se ajusta bien a la flexibilidad requerida para la terapia de la diabetes tipo 1, mientras que la administración de un bolo extemporáneo a menudo es inconstante, lo que dificulta la identificación de este fenotipo de pacientes. El uso de la administración dos veces al día de insulina de acción prolongada se estima actualmente en un 20-25% de los pacientes, mientras que el uso de premezcladas solo representa un 5-10%.

Insulin Degludec es un análogo de insulina de acción ultra prolongada de nueva generación desarrollado por Novo Nordisk A/S y comercializado recientemente con el nombre comercial de Tresiba®. Ha sido aprobado por la Agencia Reguladora Europea (EMA) para uso subcutáneo en pacientes con diabetes mellitus y actualmente está disponible en algunos países europeos, incluidos Italia, Inglaterra, Alemania y Suiza (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Las modificaciones moleculares en el monómero de insulina degludec incluyen la adición de una cadena de hexadecanoilo de diácido graso a la lisina-29 en la cadena B (B29) y la eliminación de la treonina en B30.

Degludec es una insulina basal que forma hexámeros múltiples solubles tras la inyección subcutánea, lo que da como resultado un depósito desde el cual la insulina degludec se absorbe de forma continua y lenta en la circulación, lo que lleva a un efecto hipoglucemiante plano y estable de degludec (consulte la figura 1). Durante un período de 24 horas con el tratamiento una vez al día, el efecto hipoglucemiante de degludec, a diferencia de la insulina glargina, se distribuyó uniformemente entre la primera y la segunda 12 horas. Por lo tanto, la duración de la acción de degludec supera las 42 horas dentro del rango de dosis terapéuticas.

En ensayos clínicos de fase 3 en pacientes con diabetes tipo 1, la insulina degludec mostró un control glucémico similar en términos de HbA1c, pero con una reducción significativa en las tasas de hipoglucemia, especialmente por la noche, en comparación con glargina. Esto también puede explicarse por la menor tasa de variabilidad intrasujeto día a día de la insulina degludec con respecto a la glargina. Dada la mayor duración de la acción de degludec, el momento de la administración puede ser más flexible que glargina y detemir. Como resultado, se ha informado que la calidad de vida de los pacientes con diabetes tipo 1 puede mejorar significativamente con el uso de insulina degludec.

El sistema de control continuo de glucosa (CGMS) permite un control continuo del nivel de glucosa en sangre durante 24 horas durante un máximo de 7 días. Esta herramienta puede ayudar a los pacientes a comprender mejor cómo la ingesta de alimentos, la actividad física y los medicamentos afectan los niveles de azúcar en la sangre, lo que a menudo les brinda la posibilidad de controlar mejor la diabetes. Muchos dispositivos CGMS tienen alarmas que indican cuándo los niveles de GS van a estar por encima o por debajo de un nivel predeterminado. Los dispositivos también están equipados con un pequeño sensor de glucosa insertado subcutáneamente en el abdomen, que detecta los niveles de glucosa intersticial cada 5 minutos y envía una señal inalámbrica a un terminal que se puede colocar fácilmente en el cinturón o guardar en el bolsillo. Cuando se utiliza en modo ciego, los registros de CGMS solo son accesibles para el diabetólogo, pero no para el paciente, lo que permite a los médicos detectar problemas en las tendencias glucémicas (tanto hipoglucémicas como hiperglucémicas) durante 7 días de la vida diaria normal del paciente. Se ha demostrado que CGMS es capaz de detectar tendencias hiperglucémicas o hipoglucémicas normalmente no identificables por el SMBG tradicional proporcionado por un glucómetro. Estos sistemas son, por tanto, un valioso apoyo científico y clínico para definir con mayor detalle los perfiles glucémicos de 24 h, y representan el estándar de oro para la evaluación de la eficacia y seguridad de la insulina basal.

Propósito científico El presente estudio tiene como objetivo evaluar si el cambio de un régimen de insulina con la administración dos veces al día de insulina glargina/detemir de acción prolongada (en combinación con un análogo de insulina de acción ultrarrápida en las comidas principales) a la administración de insulina degludec una vez al día puede mejorar los perfiles de glucosa de 24 horas (de CGM) y el control glucémico (HbA1c y FBG) en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que tienen un control glucémico subóptimo (valor inicial de HbA1c > 6,5 %). Dado que el presente protocolo de investigación se inspiró en un problema clínico sin una solución concluyente (necesidad clínica no satisfecha), que es el fenómeno del ocaso, no se consideró apropiado proporcionar un grupo control por aleatorización a insulina degludec vs continuación del régimen de insulina anterior . Este protocolo representa, por lo tanto, un estudio prospectivo observacional. Se creará un grupo de pseudocontrol incluyendo a aquellos pacientes que no estén dispuestos a cambiar de glargina/detemir dos veces al día a degludec una vez al día, y por los mismos pacientes del "grupo de degludec" observados en los 3 meses anteriores al cambio de terapia.

Plausibilidad y relevancia clínica Los resultados de los ensayos clínicos de fase 3 que investigan la insulina degludec en pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 1 han demostrado que un régimen de tratamiento caracterizado por el uso de insulina degludec una vez al día frente a glargina una vez al día, en asociación con la misma rápida El análogo de inulina que actúa en las comidas da como resultado un control glucémico similar en HbA1c, con una frecuencia significativamente menor de hipoglucemia en los brazos de degludec. Los pacientes con el fenómeno del ocaso, tomados como muestra representativa de nuestro Centro, presentan niveles medios de HbA1c de aproximadamente 8-8,5% a pesar del tratamiento con glargina o detemir dos veces al día. Por lo tanto, se puede esperar que la transición a un régimen con insulina degludec de acción ultra prolongada una vez al día podría mejorar el control glucémico, así como los perfiles de 24 horas, sin aumentar las tasas de hipoglucemia. Esta pregunta tiene una relevancia clínica particular, porque se abordará en el contexto de la práctica clínica diaria y no en un ensayo controlado aleatorio. Hasta la fecha, hay escasez de datos derivados de CGMS sobre la eficacia de la insulina Degludec. Por lo tanto, el presente estudio tiene el potencial de aclarar mejor los beneficios de esta nueva insulina basal.