Virkninger af at skifte fra insulin Glargine eller Detemir to gange dagligt til insulin degludec én gang dagligt ved type 1-diabetes (Basal21)

Videnskabelig baggrund Ved type 1-diabetes mellitus er insulinbehandling et centralt krav for at opnå og opretholde en tilfredsstillende glykæmisk kontrol samt for patientens overlevelse. At opnå en god glykæmisk profil gør det også muligt at begrænse virkningen af ​​akutte og kroniske komplikationer. Det er faktisk påvist, at opretholdelse af HbA1c-niveauer så tæt som muligt på 7 % (53 mmol/mol) eller endnu lavere, kan hjælpe med at forebygge eller forsinke udviklingen af ​​kroniske komplikationer. Ifølge udtalelser fra International Diabetes Federation (IDF) bør HbA1c-målet for unge med type 1-diabetes være 6,5 % for at sikre et længere liv uden komplikationer. Forfølgelse af dette HbA1c-mål bør muligvis opnås uden overdreven forekomst af hypoglykæmi, som kan kompromittere en patients autonome reaktivitet og repræsenterer en barriere for god glykæmisk kontrol. Af denne grund er mønstre for insulinbehandling ved type 1-diabetes beregnet til at reproducere så tæt som muligt den fysiologiske endogene insulinsekretion, både i tonisk (baseline) og fasisk (prandial) tilstand. Dette mål opnås typisk gennem basal-bolus-skemaet, ved subkutan administration af hurtigtvirkende insulinanalog ved de 3 hovedmåltider og 1 eller flere injektioner af langtidsvirkende insulin, der giver inter-prandial og natlig insulinisering.

Ideelt set bør det langtidsvirkende insulin sikre en varighed på 24 timer og administreres én gang dagligt. Langtidsvirkende insulinanaloger glargin og detemir anvendes til type 1-diabetes. Klinisk erfaring tyder på, at hos en vis procentdel af patienter med type 1-diabetes, når det administreres ved sengetid (h22.00), både glargin og detemir har en varighed på mindre end 24 timer, hvilket viser sig ved en stigning i blodsukkeret sidst på eftermiddagen (kl. 17.00-20.00) resulterer i hyperglykæmi før middagen, et fænomen, der optræder regelmæssigt på forskellige dage eller kan være inkonsekvent på grund af dag for dag variationer i absorptionen. Dette problem i den kliniske behandling af type 1-diabetes, også kendt som "solnedgangsfænomen", har ikke en unik løsning og repræsenterer stadig et "udækket klinisk behov". Mulige tilgange til at imødegå solnedgangsfænomenet omfatter: (1) kontrol af kapillær-BG kl. 16.00-17.00 med eventuel administration af et ekstra skud hurtigtvirkende insulin for at korrigere tendensen til hyperglykæmi; (2) brugen af ​​en anden langtidsvirkende insulininjektion (sædvanligvis til morgenmad eller frokost) ud over den om aftenen; (3) udskiftning af den ultrahurtige insulin til frokost med en forblandet insulin indeholdende en blanding af hurtigtvirkende og protaminbundet mellemvirkende insulin; og (4) overgangen til insulinpumpeterapi (CSII).

Imidlertid har alle disse tilgange begrænsninger: (1) patienter er muligvis ikke i stand til at kontrollere den daglige kapillære BG om eftermiddagen og er under alle omstændigheder stadig genstand for en yderligere injektion; (2) de to doser af langtidsvirkende insulin kan overlappe hinanden og udsætte patienten for en øget risiko for hypoglykæmi på andre tidspunkter i løbet af dagen, idet patienten ikke desto mindre er udsat for en yderligere injektion; (3) ved anvendelse af færdigblandet insulin involverer variationerne af den ultrahurtige insulindosis i henhold til BG før frokost og kulhydratindtagelse også proportionale ændringer i den mellemliggende insulinfraktion, hvilket medfører risiko for hyper- eller hypoglykæmi; og (4) insulinpumpebehandling er dyr, kræver lang terapeutisk uddannelse og særlig indsats af patienten og er ikke egnet til alle patienter med type 1-diabetes. Valget af en af ​​disse tilgange udføres efter lægens skøn for at blive individualiseret til specifikke patients behov. Det er derfor rimeligt, at søgningen efter andre strategier til at imødegå solnedgangsfænomenet bør forfølges på en måde, der kunne være mere effektiv, sikker og bekvem for patienterne.

I vores center er en fælles løsning på problemet med solnedgangsfænomenet for patienter, der ikke er berettiget til insulinpumpebehandling, en to gange daglig administration af langtidsvirkende insulinanalog glargin eller detemir. Faktisk passer brugen af ​​forblandet insulin ikke godt med den fleksibilitet, der kræves til behandling af type 1-diabetes, mens en ekstemporan bolusadministration ofte er inkonstant, hvilket gør identifikation af denne fænotype af patienter vanskeligere. Anvendelsen af ​​to gange daglig administration af langtidsvirkende insulin er i øjeblikket estimeret hos 20-25 % af patienterne, mens brugen af ​​færdigblandet kun repræsenterer 5-10 %.

Insulin Degludec er en ny generation af ultralangtidsvirkende insulinanalog, som er udviklet af Novo Nordisk A/S og for nylig markedsført under handelsnavnet Tresiba®. Det er godkendt af Regulatory European Agency (EMA) til subkutan brug hos patienter med diabetes mellitus og er i øjeblikket tilgængelig i nogle europæiske lande, herunder Italien, England, Tyskland og Schweiz (EMA/689592/2012; EMEA/H/C /002498).

Molekylære modifikationer i insulin degludec-monomer omfatter tilføjelsen af ​​en hexadecanoylkæde af fedtsyre til Lysin-29 i B-kæden (B29) og deletionen af ​​Threonin ved B30.

Degludec er en basal insulin, der danner opløselige multi-hexamerer ved subkutan injektion, hvilket resulterer i et depot, hvorfra insulin degludec kontinuerligt og langsomt absorberes i kredsløbet, hvilket fører til en flad og stabil glukosesænkende effekt af degludec (se figur 1). I løbet af en periode på 24 timer med behandling én gang dagligt var den glukosesænkende effekt af degludec, i modsætning til insulin glargin, jævnt fordelt mellem de første og anden 12 timer. Virkningsvarigheden af ​​degludec er således mere end 42 timer inden for det terapeutiske dosisområde.

I kliniske fase 3-studier, der involverede patienter med type 1-diabetes, viste insulin degludec lignende glykæmisk kontrol med hensyn til HbA1c, men med en signifikant reduktion i hypoglykæmihyppigheden, især om natten, sammenlignet med glargin. Dette kan også forklares med den lavere daglige variabilitetsrate for insulin degludec i forhold til glargin. På grund af den længere virkningsvarighed af degludec kan tidspunktet for administration være mere fleksibelt end glargin og detemir. Som følge heraf er det blevet rapporteret, at livskvaliteten hos patienter med type 1-diabetes kan forbedres væsentligt ved brug af insulin degludec.

Det kontinuerlige glukoseovervågningssystem (CGMS) tillader en nonstop-overvågning af blodsukkerniveauer over 24 timer i op til 7 dage. Dette værktøj kan hjælpe patienter til bedre at forstå, hvordan deres fødeindtag, fysiske aktivitet og medicin påvirker blodsukkerniveauet, hvilket ofte giver dem mulighed for bedre at håndtere diabetes. Mange CGMS-enheder har alarmer, der indikerer, hvornår BG-niveauerne vil være over eller under et forudbestemt niveau. Enheder er også udstyret med en lille glukosesensor indsat subkutant i maven, som registrerer interstitielle glukoseniveauer hvert 5. minut og sender et trådløst signal til en terminal, der nemt kan sættes på bæltet eller holdes i lommen. Når de bruges i blind tilstand, er CGMS-optagelser kun tilgængelige for diabetologen, men ikke for patienten, hvilket giver lægerne mulighed for tidligt at opdage problemer i glykæmiske tendenser (både hypo- eller hyperglykæmiske) 7 dage af patientens normale daglige liv. Det er blevet påvist, at CGMS er i stand til at detektere hyper- eller hypoglykæmiske tendenser, der normalt ikke kan identificeres af den traditionelle SMBG leveret af et glukometer. Disse systemer er således en værdifuld videnskabelig og klinisk støtte til at definere 24-timers glykæmiske profiler mere detaljeret og repræsenterer guldstandarden for evaluering af basal insulins effektivitet og sikkerhed.

Videnskabeligt formål Denne undersøgelse har til formål at evaluere, om skift fra et insulinregime med to gange daglig administration af langtidsvirkende insulin glargin/detemir (i kombination med ultrahurtigt virkende insulinanalog ved hovedmåltider) til insulin degludec administration én gang dagligt kan forbedre 24-timers glukoseprofiler (fra CGM) og glykæmisk kontrol (HbA1c og FBG) hos patienter med type 1 diabetes mellitus, som er i suboptimal glykæmisk kontrol (baseline HbA1c >6,5%). Da den nuværende forskningsprotokol var inspireret af et klinisk problem uden en endelig løsning (udækket klinisk behov), dvs. solnedgangsfænomenet, blev det ikke anset for passende at tilvejebringe en kontrolgruppe ved randomisering til insulin degludec vs. fortsættelse af den tidligere insulinkur. . Denne protokol repræsenterer derfor en observationel prospektiv undersøgelse. En pseudo-kontrolgruppe vil blive oprettet ved at inkludere de patienter, der ikke er villige til at skifte fra glargin/detemir to gange dagligt til degludec én gang dagligt, og af de samme patienter fra "degludec-gruppen", som er observeret i de 3 måneder, før de skiftede behandling.

Plausibilitet og klinisk relevans Resultater af kliniske fase 3-studier, der undersøger insulin degludec hos patienter, der lider af type 1-diabetes mellitus, har vist, at et behandlingsregime, der er karakteriseret ved brugen af ​​insulin degludec én gang dagligt versus én gang dagligt glargin, i forbindelse med den samme hurtige behandling. -virkende inulinanalog ved måltider, resulterer i en lignende glykæmisk kontrol i HbA1c, med signifikant lavere frekvens af hypoglykæmi i degludec-arme. Patienter med solnedgangsfænomenet, taget som repræsentativ prøve af vores center, viser HbA1c-gennemsnitsniveauer på ca. 8-8,5 % trods terapi med to gange daglig administration af glargin eller detemir. Derfor kan det forventes, at overgangen til et regime med ultralangtidsvirkende insulin degludec én gang dagligt kan forbedre den glykæmiske kontrol såvel som 24-timers profiler uden stigning i hypohyppigheden. Dette spørgsmål er af særlig klinisk relevans, fordi det vil blive behandlet i sammenhæng med daglig klinisk praksis og ikke i et randomiseret-kontrolleret forsøg. Til dato er der mangel på CGMS-afledte data om effektiviteten af ​​insulin Degludec. Derfor har nærværende undersøgelse potentialet til bedre at klarlægge fordelene ved denne nye basale insulin.