肝硬変および静脈瘤出血患者におけるTIPSSの早期使用 (EarlyTIPSS)

研究の背景と理論的根拠

胃食道静脈瘤は肝硬変患者の 50% に存在し [2]、その破裂により生命を脅かす可能性のある静脈瘤出血を引き起こすため、門脈圧亢進症の最も重篤な合併症であり、歴史的に全死亡率は 30 ～ 50% と報告されています [3]。 死亡率は 6 週間で最大 40% になる可能性がありますが、1 年では最大 70% になる可能性があります [2]。 重篤な肝硬変患者の管理が全般的に改善され、血管作動性療法や静脈瘤出血を管理するための新しい内視鏡技術も相まって、全体の死亡率は減少し、ヨーロッパの 1 つの施設では 1980 年の 42% から 2000 年の 14% への減少を示しています [4] 。 静脈瘤から出血した患者の 60 ～ 80% は、治療しなければ再出血します [5 ～ 8]。再出血のリスクは最初の 10 日間に最も高くなります [1,9]。その間、静脈瘤から出血した患者の 50% は再出血するのでそうしてください。 再出血のリスクは、最初の 1 か月でさらに 10% の再出血が起こると徐々に低下します [7、8]。最初の 6 週間を過ぎるとリスクは横ばいになります。

内視鏡療法や早期の薬物療法の出現にも関わらず、早期の再出血率は依然として高く、5日時点での早期再出血/治療失敗を予測する要因には次のようなものがあります。肝疾患の重症度（Child-Pugh クラス）。出血の重症度。門脈圧亢進症の重症度 [1、10]。 肝静脈圧勾配 (HVPG) は、再出血する人を特定するための最良の予測子の 1 つです。 静脈瘤出血後、HVPG が 12mmHg 未満、または少なくとも 20% 減少すると、再出血のリスクが 46 ～ 65% から 0.13% に減少します [11]。 HVPG の測定は通常、専門センターに限定されています。

TIPSS の初期の使用は 2 つの研究で調査されています [1,12]。 最初の [12] 人は、HVPG によって決定された静脈瘤出血を呈する患者を、再出血のリスクが高いか低いかのいずれかに分類しました。 HVPG が 20mmHg 以上の患者は早期に TIPSS を受け、医学的に治療された患者と比較して転帰が改善されました。 ただし、医学的管理は現在の標準治療ではなかったため、結果は慎重に解釈する必要があります。

Garcia-Pagan らによって、静脈瘤出血に対する早期 TIPSS の使用を調査するさらなる研究が行われました [1]。 この画期的な研究は、Child-Pugh スコアによって決定される早期 TIPSS (3 日以内) の患者を選択しました。 小児B型またはC型肝硬変を患い、出血が続いている参加者は、早期にTIPSS（e-PFTEで覆われたステントを使用）の使用に進みました。 この試験の結果では、肝性脳症のリスクは増加せず、出血制御の失敗と再出血が大幅に減少することが実証されました。 この研究では、すべての時点で早期の TIPSS による有意な生存上の利点も実証されました。 しかし、この研究には懸念を引き起こすいくつかの特徴がありました。

まず、募集が延長され（3 年間）、9 センター経由で 63 名の患者が募集されましたが、高い除外率（296 名の患者が除外されました）でした。 2 番目の懸念は、インデックス内視鏡検査後に出血が続いている患者が含まれていることを特徴としていました。 これはおそらくレスキュー TIPSS と呼ばれる可能性があり、この分野での研究は行われていませんが、止血が達成されていなければ生存率が改善されるであろうことを示唆するのは直感的です。 第三に、早期TIPSSの1年生存率は非常に高かった（医学的管理グループでは86％、対して61％）。 静脈瘤出血を伴う小児 C 型肝硬変患者の場合、この生存率は注目に値します。

静脈瘤出血に対する TIPSS の早期使用に関するこれら 2 つの研究 [1、12] は、門脈圧亢進症において死亡率の改善を示した最初の研究です。 したがって、これらは行動を必要とします。 進行性肝硬変患者における静脈瘤出血の管理を変更する必要があるか、あるいは研究デザインに関する懸念と多大なコストへの影響を考慮すると、これらの結果をさらに検証する必要があります。

研究デザイン これは、多施設共同、非盲検、並行群間、ランダム化対照試験です。 この治験に参加する両病院は、24時間体制のTIPSSサービスを提供する予定だ。 潜在的な参加者は、肝硬変と診断され、参加病院に静脈瘤出血を呈し、除外基準を満たさないすべての患者となります。 潜在的な参加者は、患者ケアを担当する消化器科チームによって特定されます。 患者とその親族は、倫理申請書または委任記録で特定された、指名されたレジストラまたはコンサルタントからアプローチされます。 患者は1年間追跡調査され、3回検査される。 試験への参加に同意した患者は、(1) EVBL (「標準治療」) 群または (2) 早期 TIPSS 群のいずれかに無作為に割り当てられます。

フォローアップ 肝臓病学の定期的なフォローアップ中に、患者は研究の終了となる 6 週間後、6 か月後、および 12 か月後に検査されます。 TIPSS の開存性は、現在の標準プロトコールに従って 6 か月後と 1 年後にチェックされます。 すべての患者は、死亡または研究終了のいずれか早い方まで追跡調査されます。

参加者の特定 潜在的な参加者は、肝硬変と診断され、参加病院に急性静脈瘤出血を呈し、除外基準を満たさないすべての患者となります。 肝硬変のすべての病因（原因不明のものや病因がまだ確立されていないものを含む）が含まれます。 潜在的な参加者は、患者を担当する消化器科チームによって特定されます。 各患者のケアを担当するコンサルタントは、特定された患者が適切であり、アプローチできるかどうかを判断します。

同意の取得 患者が注意を払い、インフォームドコンセントを与えることができる場合、患者情報シートが発行され、患者に同意が求められます。 患者とその近親者には、インデックス内視鏡検査から研究への参加に同意するまで、通常 3 時間以上の十分な時間があります。

肝疾患のある患者は、肝性脳症により意識レベルが変動したり、能力が低下したりすることがあります。 能力に欠ける潜在的な参加者も研究に含まれます。 ここでの能力は、同意を取得した時点で、同意した臨床医によって評価されます。 能力を回復した患者にはさらに同意を求めます。

ランダム化 この研究には、単純な 1:1 のランダム化が含まれます。 ランダム化は、両方の学習センターで 1 日 24 時間利用できるウェブベースのランダム化プログラムを使用して行われます。

研究の評価 参加者は、1 年間に 3 回、それぞれの病院の消化器科/肝臓科クリニックに参加します。 参加者が予定された訪問時に入院している場合、入院中に評価されるか、または外来として予定された訪問時に評価されます。 プログラムの訪問期間は 6 週間、6 か月、1 年です。

サンプルサイズの計算 Garcia Pagan 研究の結果を検証していることを考慮して、彼らが観察した結果を使用して研究を強化しました。 私たちは、2 つの試験群間の生存率の差を見つけたいと考えています。 Garcia Pagan 氏は、2 つの試験群で 14% と 39% の死亡を観察しました。 1 グループあたり 48 人の患者が必要になると計算されます。 これは、アルファ = 0.05、検出力 80% の両側ログランク検定によるもので、ドロップアウトとコンプライアンス違反を考慮してグループあたり 4 人の追加患者を許容します。