Utilisation précoce du TIPSS chez les patients atteints de cirrhose et de saignements variqueux (EarlyTIPSS)

Contexte et justification de l'étude

Les varices gastro-œsophagiennes sont présentes chez 50 % des patients atteints de cirrhose [2] et constituent la complication la plus grave de l'hypertension portale car leur rupture entraîne une hémorragie variqueuse potentiellement mortelle avec des taux de mortalité globaux historiquement rapportés de 30 à 50 % [3]. Si la mortalité peut atteindre 40 % à 6 semaines, elle peut atteindre 70 % à un an [2]. Avec la prise en charge généralement améliorée des patients cirrhotiques gravement malades, associée à la thérapie vasoactive et aux nouvelles techniques endoscopiques de prise en charge des hémorragies variqueuses, la mortalité globale a diminué, avec un centre en Europe montrant une réduction de 42% en 1980 à 14% en 2000 [4] . 60 à 80 % des patients qui saignent à cause des varices saignent à nouveau s'ils ne sont pas traités [5-8], et le risque de saignement à nouveau est le plus élevé au cours des 10 premiers jours [1,9], au cours desquels 50 % de ceux qui vont saigner à nouveau, faites-le. Le risque de re-saignement diminue progressivement au cours du premier mois lorsqu'un re-saignement supplémentaire de 10 % [7, 8] ; le risque après les six premières semaines se stabilise ensuite.

Malgré l'avènement des thérapies endoscopiques et des thérapies pharmacologiques précoces, les taux de récidive sont encore plus élevés au début, avec des facteurs prédictifs de récidive précoce/d'échec du traitement à 5 jours, notamment : saignement actif à l'endoscopie d'index ; gravité de la maladie du foie (classe Child-Pugh); sévérité du saignement ; et la sévérité de l'hypertension portale [1, 10]. Le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) est l'un des meilleurs prédicteurs de l'identification de ceux qui saigneront à nouveau. Après un saignement variqueux index, une réduction de l'HVPG à moins de 12 mmHg ou d'au moins 20 %, réduit le risque de récidive de 46-65 % à 0,13 % [11]. La mesure HVPG est généralement limitée aux centres spécialisés.

L'utilisation précoce du TIPSS a été explorée dans deux études [1,12]. Le premier [12] a classé les patients présentant un saignement variqueux comme étant à risque élevé ou faible de récidive hémorragique déterminé par leur HVPG. Ceux avec un HVPG supérieur ou égal à 20 mmHg ont ensuite reçu un TIPSS précoce et ont eu un meilleur résultat par rapport à ceux traités médicalement. Cependant, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la prise en charge médicale n'était pas la norme de soins actuelle.

Une autre étude portant sur l'utilisation du TIPSS précoce pour l'hémorragie variqueuse a été réalisée par Garcia-Pagan et ses collègues [1]. Cette étude historique a sélectionné des patients pour un TIPSS précoce (dans les 3 jours) déterminé par le score de Child-Pugh. Les participants, qui avaient une cirrhose de l'enfant B ou C et des saignements continus, ont progressé vers l'utilisation précoce du TIPSS (avec un stent recouvert d'e-PFTE). Les résultats de cet essai ont démontré une réduction significative de l'incapacité à contrôler les saignements et des saignements répétés sans augmentation du risque d'encéphalopathie hépatique. L'étude a également démontré un bénéfice de survie significatif avec TIPSS précoce à tous les moments. Cependant, plusieurs caractéristiques de cette étude ont suscité des inquiétudes.

Dans un premier temps, le recrutement a été prolongé (3 ans) pour recruter 63 patients via 9 centres, avec un taux d'exclusion élevé (296 patients exclus). La deuxième préoccupation concernait l'inclusion de patients présentant des saignements continus après une endoscopie d'index. Cela pourrait sans doute être appelé un TIPSS de sauvetage et bien qu'aucune étude n'ait été réalisée dans ce domaine, il est intuitif de suggérer que la survie serait améliorée si l'hémostase n'était pas atteinte. Troisièmement, la survie à 1 an avec un TIPSS précoce était extrêmement élevée (86 % contre 61 % dans le groupe de prise en charge médicale). Pour les patients atteints de cirrhose de Child's C présentant des saignements variqueux, ce taux de survie est remarquable.

Ces deux études [1, 12] sur l'utilisation précoce du TIPSS dans les hémorragies variqueuses sont les premières dans l'hypertension portale à montrer un bénéfice sur la mortalité. En tant que tels, ils exigent une action. Soit la prise en charge des saignements variqueux chez les patients atteints de cirrhose avancée doit changer, soit, compte tenu des préoccupations concernant la conception de l'étude et les implications financières importantes, ces résultats doivent être davantage validés.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'un essai contrôlé multicentrique, ouvert, à groupes parallèles et randomisé. Les deux hôpitaux participant à l'essai disposeront d'un service TIPSS 24h/24. Les participants potentiels seront tous les patients avec un diagnostic de cirrhose du foie se présentant avec une hémorragie variqueuse dans un hôpital participant qui ne remplissent pas un critère d'exclusion. Les participants potentiels seront identifiés par l'équipe de gastro-entérologie responsable des soins aux patients. Les patients et leurs proches seront approchés par un registraire désigné, ou un consultant, identifié dans la demande d'éthique ou le journal de délégation. Les patients seront suivis pendant un an et seront revus à trois reprises. Les patients qui consentent à participer à l'essai seront randomisés dans : (1) le bras EVBL (« soins standard ») ou (2) le bras TIPSS précoce.

SUIVI Au cours de leurs suivis réguliers en hépatologie, les patients seront revus à 6 semaines, 6 mois et 12 mois, soit la fin de l'étude. La perméabilité TIPSS sera vérifiée à 6 mois et 1 an selon le protocole standard actuel. Tous les patients seront suivis jusqu'au décès ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité.

IDENTIFICATION DES PARTICIPANTS Les participants potentiels seront tous les patients avec un diagnostic de cirrhose du foie se présentant avec une hémorragie variqueuse aiguë dans un hôpital participant qui ne remplissent pas les critères d'exclusion. Toutes les étiologies de cirrhose (y compris cryptogénique et dont l'étiologie reste à établir) seront incluses. Les participants potentiels seront identifiés par l'équipe de gastro-entérologie responsable du patient. Le consultant responsable de la prise en charge de chaque patient déterminera si les patients identifiés sont aptes et peuvent être approchés.

OBTENIR LE CONSENTEMENT Si les patients sont alertes et capables de donner un consentement éclairé, ils recevront une fiche d'information du patient et le consentement du patient sera demandé. Les patients et leurs proches auront suffisamment de temps, généralement 3 heures ou plus, à partir de l'endoscopie index pour consentir à l'inclusion dans l'étude.

Les patients atteints d'une maladie du foie peuvent avoir un niveau de conscience fluctuant et peuvent manquer de capacité en raison d'une encéphalopathie hépatique. Les participants potentiels qui manquent de capacité seront inclus dans l'étude. Ici, la capacité sera évaluée par le clinicien consentant au moment de la prise de consentement. Un autre consentement sera demandé aux patients qui retrouvent leur capacité.

RANDOMISATION Cette étude impliquera une simple randomisation 1:1. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un programme de randomisation basé sur le Web qui sera disponible 24 heures sur 24 dans les deux centres d'étude.

ÉVALUATION DE L'ÉTUDE Les participants se rendront aux cliniques de gastro-entérologie/hépatologie de leur hôpital respectif à trois reprises sur une période d'un an. Si les participants sont hospitalisés au moment d'une visite prévue, ils seront soit évalués pendant leur hospitalisation, soit lors de la visite programmée en ambulatoire. Les visites du programme sont : 6 semaines, 6 mois et 1 an.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Étant donné que nous validons les résultats de l'étude Garcia Pagan, nous avons alimenté l'étude en utilisant les résultats qu'ils ont observés. Nous souhaitons trouver une différence de survie entre les deux bras d'essai. Garcia Pagan a observé 14 % et 39 % de décès dans les deux bras de l'essai. Nous calculons que nous aurions besoin de 48 patients par groupe. Il s'agit d'un test de log-rank bilatéral, avec alpha = 0,05 et une puissance de 80 %, permettant à 4 patients supplémentaires par groupe de tenir compte de l'abandon et de la non-conformité.