TIPSS:n varhainen käyttö potilailla, joilla on kirroosi ja suonitulehdus (EarlyTIPSS)

Tutkimuksen tausta ja perustelut

Ruoansulatuskanavan suonikohjuja esiintyy 50 %:lla kirroosipotilaista [2], ja ne ovat portaaliverenpainetaudin vakavin komplikaatio, sillä niiden repeämä johtaa mahdollisesti henkeä uhkaavaan suonikohjujen verenvuotoon, jonka kokonaiskuolleisuus on historiallisesti raportoitu 30–50 %:ksi [3]. Vaikka kuolleisuus voi olla jopa 40 % kuuden viikon kohdalla, se voi olla jopa 70 % yhden vuoden kohdalla [2]. Kriittisesti sairaiden kirroosipotilaiden yleisesti parantuneen hoidon sekä vasoaktiivisen hoidon ja uusien endoskooppisten tekniikoiden ansiosta suonikohjujen verenvuodon hoitoon kokonaiskuolleisuus on vähentynyt, ja yhdessä Euroopassa sijaitsevassa keskuksessa luku on vähentynyt 42 prosentista vuonna 1980 14 prosenttiin vuonna 2000 [4] . 60–80 % potilaista, jotka vuotavat suonikohjuista verta, vuotavat uudelleen, jos niitä ei hoideta [5–8], ja verenvuodon uusiutumisen riski on suurin ensimmäisten 10 päivän aikana [1,9], jonka aikana 50 % potilaista, jotka vuotavat verenvuotoa uudelleen, tee niin. Verenvuodon uusiutumisen riski pienenee vähitellen ensimmäisen kuukauden aikana, kun 10 % vuotaa uudelleen [7, 8]; riski kuuden ensimmäisen viikon jälkeen ja sitten tasanteesta poistuu.

Endoskooppisten hoitojen ja varhaisten farmakologisten hoitojen käyttöönotosta huolimatta verenvuodot ovat edelleen korkeampia varhaisessa vaiheessa, ja tekijät ennustavat varhaisen verenvuodon / hoidon epäonnistumisen 5 päivän kohdalla, mukaan lukien: aktiivinen verenvuoto indeksiendoskopiassa; maksasairauden vakavuus (Child-Pugh-luokka); verenvuodon vakavuus; ja portaalihypertension vakavuus [1, 10]. Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) on yksi parhaista ennustajista niiden tunnistamiseksi, jotka vuotavat uudelleen verenvuotoa. Indeksin aiheuttavan suonikohjuverenvuodon jälkeen HVPG:n aleneminen alle 12 mmHg:iin tai vähintään 20 %:lla pienentää verenvuodon uusiutumisen riskiä 46-65 %:sta 0,13 %:iin [11]. HVPG-mittaus rajoittuu yleensä erikoiskeskuksiin.

TIPSS:n varhaista käyttöä on tutkittu kahdessa tutkimuksessa [1,12]. Ensimmäiset [12] luokittelivat potilaat, joilla oli suonikohjuverenvuoto, joko suureksi tai pieneksi riskin uusiutumiseen HVPG:n perusteella. Ne, joiden HVPG oli suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mmHg, saivat varhaisen TIPSS-tutkimuksen, ja heillä oli parempi tulos verrattuna lääketieteellisesti hoidettuihin. Tuloksia on kuitenkin tulkittava varoen, koska lääketieteellinen hoito ei ollut nykyisen hoidon standardi.

Garcia-Pagan ja kollegat suorittivat lisätutkimuksen, jossa tutkittiin varhaisen TIPSS:n käyttöä suonikohjujen verenvuotoon [1]. Tämä maamerkkitutkimus valitsi potilaita varhaiseen TIPSS:ään (3 päivän sisällä), joka määritettiin Child-Pugh-pistemäärän perusteella. Osallistujat, joilla oli lapsen B- tai C-kirroosi ja jatkuva verenvuoto, etenivät TIPSS:n varhaiseen käyttöön (e-PFTE:llä peitetyn stentin kanssa). Tämän kokeen tulokset osoittivat, että verenvuodon hallinnan epäonnistuminen ja verenvuodon uusiutuminen vähensivät merkittävästi, mutta hepaattisen enkefalopatian riski ei lisääntynyt. Tutkimus osoitti myös merkittävän eloonjäämishyödyn varhaisessa TIPSS:ssä kaikkina aikoina. Tässä tutkimuksessa oli kuitenkin useita huolenaiheita herättäviä piirteitä.

Ensinnäkin rekrytointia jatkettiin (3 vuotta) rekrytointiin 63 potilasta 9 keskuksen kautta, ja poissulkemisaste oli korkea (296 potilasta poissuljettu). Toinen huolenaihe koski sellaisten potilaiden ottamista mukaan, joilla oli jatkuvaa verenvuotoa indeksiendoskopian jälkeen. Tätä voitaisiin todennäköisesti kutsua pelastus-TIPSSiksi, ja vaikka tällä alalla ei ole tehty tutkimuksia, on intuitiivista olettaa, että eloonjääminen parantuisi, jos hemostaasia ei ole saavutettu. Kolmanneksi eloonjäämisaste 1 vuoden kohdalla varhaisen TIPSS:n kanssa oli erittäin korkea (86 % vs. 61 % lääketieteellisessä johtoryhmässä). Potilailla, joilla on Child's C-kirroosi, johon liittyy suonikohjujen verenvuotoa, tämä eloonjäämisprosentti on huomattava.

Nämä kaksi tutkimusta [1, 12] TIPSS:n varhaisesta käytöstä suonikohjujen verenvuotoon ovat ensimmäiset portaaliverenpainetaudissa, jotka osoittavat edun kuolleisuuteen. Sellaisenaan nämä vaativat toimintaa. Joko suonikohjujen verenvuodon hallintaa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kirroosi, on muutettava, tai ottaen huomioon tutkimuksen suunnitteluun liittyvät huolenaiheet ja merkittävät kustannusvaikutukset, nämä tulokset on validoitava edelleen.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on monikeskus, avoin, rinnakkaisten ryhmien, satunnaistettu kontrollikoe. Molemmissa tutkimukseen osallistuvissa sairaaloissa on 24 tunnin TIPSS-palvelu. Mahdollisia osallistujia ovat kaikki osallistuvaan sairaalaan potilaat, joilla on diagnosoitu maksakirroosi, johon liittyy suonikohjujen verenvuotoa ja jotka eivät täytä poissulkemiskriteerejä. Potilaiden hoidosta vastaava gastroenterologian tiimi tunnistaa mahdolliset osallistujat. Potilaita ja heidän omaisiaan lähestyy nimetty rekisterinpitäjä tai konsultti, joka on tunnistettu eettiseen hakemukseen tai delegaatiolokiin. Potilaita seurataan vuoden ajan ja niitä tarkastellaan kolme kertaa. Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, satunnaistetaan joko: (1) EVBL ("standardihoito") -ryhmään tai (2) varhaiseen TIPSS -ryhmään.

SEURANTA Säännöllisten hepatologisten seurantatietojensa aikana potilaat tarkistetaan 6 viikon, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua, mikä on tutkimuksen loppu. TIPSS:n avoimuus tarkistetaan 6 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua nykyisen vakioprotokollan mukaisesti. Kaikkia potilaita seurataan kuolemaan asti tai tutkimuksen loppuun asti, sen mukaan, kumpi on ensin.

OSALLISTUJIEN TUNNISTAMINEN Mahdollisia osallistujia ovat kaikki osallistuvaan sairaalaan potilaat, joilla on diagnosoitu maksakirroosi ja joilla on akuutti suonikohjujen verenvuoto ja jotka eivät täytä poissulkemiskriteerejä. Kaikki kirroosin etiologiat (mukaan lukien kryptogeeninen ja joiden etiologiaa ei ole vielä selvitetty) otetaan mukaan. Potilaasta vastaava gastroenterologiaryhmä tunnistaa mahdolliset osallistujat. Jokaisen potilaan hoidosta vastaava konsultti päättää, ovatko tunnistetut potilaat sopivia ja voidaanko heitä lähestyä.

SUOSTUMUKSEN SAANEMINEN Jos potilaat ovat hereillä ja pystyvät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen, heille lähetetään potilastietolomake ja potilaalta pyydetään suostumus. Potilailla ja heidän lähiomaisillaan on yleensä 3 tuntia tai enemmän aikaa indeksiendoskopiasta siihen, että he suostuvat osallistumaan tutkimukseen.

Potilailla, joilla on maksasairaus, tajunnan taso voi vaihdella, ja hepaattisen enkefalopatian vuoksi he voivat puuttua kapasiteettia. Potentiaaliset osallistujat, joilla ei ole kapasiteettia, otetaan mukaan tutkimukseen. Tässä suostumuksen antanut kliinikko arvioi kapasiteetin suostumuksen oton yhteydessä. Lisäsuostumus pyydetään niiltä potilailta, jotka palautuvat toimintakykyisiksi.

SATUNNISTUS Tämä tutkimus sisältää yksinkertaisen 1:1 satunnaistamisen. Satunnaistaminen tehdään verkkopohjaisella satunnaistusohjelmalla, joka on molempien opintokeskusten käytettävissä 24 tuntia vuorokaudessa.

TUTKIMUKSEN ARVIOINTI Osallistujat käyvät oman sairaalansa gastroenterologian/hepatologian klinikoilla kolme kertaa yhden vuoden aikana. Jos osallistujat ovat sairaalassa sovitun käynnin aikana, hänet arvioidaan joko laitoshoidossa tai ohjelmoidulla käynnillä avohoidossa. Ohjelmavierailut ovat: 6 viikkoa, 6 kuukautta ja 1 vuosi.

OTEKOON LASKEMINEN Koska validoimme Garcia Pagan -tutkimuksen tuloksia, olemme käyttäneet tutkimusta heidän havaitsemiensa tulosten perusteella. Haluamme löytää eron selviytymisessä kahden koeryhmän välillä. Garcia Pagan havaitsi 14 % ja 39 % kuolemia kahdessa tutkimusryhmässä. Laskemme, että tarvitsemme 48 potilasta ryhmää kohden. Tämä on peräisin 2-puolisesta log-rank-testistä, jonka alfa = 0,05 ja teho 80 %, jolloin 4 ylimääräistä potilasta ryhmää kohti mahdollistaa keskeyttämisen ja noudattamatta jättämisen.