Uso temprano de TIPSS en pacientes con cirrosis y hemorragia varicosa (EarlyTIPSS)

Antecedentes y justificación del estudio

Las várices gastroesofágicas están presentes en el 50 % de los pacientes con cirrosis [2] y son la complicación más grave de la hipertensión portal, ya que su ruptura da lugar a una hemorragia por várices potencialmente mortal con tasas de mortalidad general históricamente notificadas del 30-50 % [3]. Aunque la mortalidad puede llegar al 40% a las 6 semanas, puede llegar al 70% al año [2]. Con el manejo generalmente mejorado de los pacientes cirróticos en estado crítico, junto con la terapia vasoactiva y las nuevas técnicas endoscópicas para el manejo de la hemorragia por várices, la mortalidad general se ha reducido, con un centro en Europa que muestra una reducción del 42 % en 1980 al 14 % en 2000 [4] . El 60-80 % de los pacientes que sangran por várices volverán a sangrar si no reciben tratamiento [5-8], y el riesgo de volver a sangrar es mayor en los primeros 10 días [1,9], durante los cuales el 50 % de los que van a volver a sangrar, hazlo. El riesgo de volver a sangrar disminuye gradualmente durante el primer mes cuando un 10 % adicional vuelve a sangrar [7, 8]; el riesgo después de las primeras seis semanas luego se estabiliza.

A pesar del advenimiento de las terapias endoscópicas y las terapias farmacológicas tempranas, las tasas de resangrado aún son más altas al principio, con factores predictivos de resangrado temprano/fracaso del tratamiento a los 5 días que incluyen: sangrado activo en la endoscopia índice; gravedad de la enfermedad hepática (clase Child-Pugh); severidad del sangrado; y la gravedad de la hipertensión portal [1, 10]. El gradiente de presión venosa hepática (HVPG) es uno de los mejores predictores para identificar a aquellos que volverán a sangrar. Después de una hemorragia varicosa índice, una reducción del GPVH a menos de 12 mmHg o al menos un 20 % reduce el riesgo de resangrado del 46-65 % al 0,13 % [11]. La medición del GPVH suele estar limitada a centros especializados.

El uso temprano de TIPSS ha sido explorado en dos estudios [1,12]. El primero [12] clasificó a los pacientes que presentaban hemorragia por várices como de alto o bajo riesgo de resangrado determinado por su HVPG. Aquellos con un HVPG mayor o igual a 20 mmHg recibieron un TIPSS temprano y tuvieron un mejor resultado en comparación con los tratados médicamente. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que el manejo médico no era el estándar de atención actual.

García-Pagan y colegas [1] llevaron a cabo un estudio adicional que investigó el uso de TIPSS temprano para la hemorragia por várices. Este estudio histórico seleccionó pacientes para TIPSS temprano (dentro de los 3 días) determinado por la puntuación de Child-Pugh. Los participantes, que tenían cirrosis Child's B o C y sangrado continuo, progresaron al uso temprano de TIPSS (con un stent cubierto con e-PFTE). Los resultados de este ensayo demostraron una reducción significativa en la falta de control del sangrado y el resangrado sin aumento en el riesgo de encefalopatía hepática. El estudio también demostró un beneficio de supervivencia significativo con TIPSS temprano en todos los puntos de tiempo. Sin embargo, hubo varias características de este estudio que suscitaron preocupación.

En primer lugar, se prolongó el reclutamiento (3 años) para reclutar 63 pacientes a través de 9 centros, con una alta tasa de exclusión (296 pacientes excluidos). La segunda preocupación fue la inclusión de pacientes con sangrado continuo después de la endoscopia índice. Podría decirse que esto podría denominarse TIPSS de rescate y, aunque no se han realizado estudios en esta área, es intuitivo sugerir que la supervivencia mejoraría si no se logra la hemostasia. En tercer lugar, la supervivencia a 1 año con TIPSS temprano fue extremadamente alta (86 % frente a 61 % en el grupo de tratamiento médico). Para los pacientes con cirrosis C de Child que presentan sangrado por várices, esta tasa de supervivencia es notable.

Estos dos estudios [1, 12] del uso temprano de TIPSS para la hemorragia por várices son los primeros en la hipertensión portal que muestran un beneficio en la mortalidad. Como tales, exigen acción. O bien debe cambiarse el tratamiento de la hemorragia por várices en pacientes con cirrosis avanzada o, dadas las preocupaciones con respecto al diseño del estudio y las implicaciones significativas de los costos, estos resultados deben validarse aún más.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo de control aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos. Los dos hospitales que participan en el ensayo contarán con un servicio TIPSS de 24 horas. Los participantes potenciales serán todos los pacientes con diagnóstico de cirrosis hepática que se presenten con hemorragia por várices en un hospital participante que no cumplan con los criterios de exclusión. Los posibles participantes serán identificados por el equipo de gastroenterología responsable de la atención al paciente. Los pacientes y sus familiares serán contactados por un registrador o consultor designado, identificado en la solicitud de ética o en el registro de delegación. Los pacientes serán seguidos durante un año y serán revisados ​​en tres ocasiones. Los pacientes que den su consentimiento para participar en el ensayo serán asignados aleatoriamente a: (1) brazo EVBL ("atención estándar") o (2) brazo TIPSS temprano.

SEGUIMIENTO Durante sus seguimientos regulares de Hepatología, los pacientes serán revisados ​​a las 6 semanas, 6 meses y 12 meses, que es el final del estudio. La permeabilidad de TIPSS se comprobará a los 6 meses y al año según el protocolo estándar actual. Todos los pacientes serán seguidos hasta la muerte o el final del estudio, lo que ocurra primero.

IDENTIFICACIÓN DE LOS PARTICIPANTES Los participantes potenciales serán todos los pacientes con un diagnóstico de cirrosis hepática que presenten una hemorragia aguda por várices en un hospital participante que no cumplan con los criterios de exclusión. Se incluirán todas las etiologías de la cirrosis (incluidas las criptogénicas y en las que aún no se ha establecido la etiología). Los posibles participantes serán identificados por el equipo de gastroenterología responsable del paciente. El consultor responsable de la atención de cada paciente determinará si los pacientes identificados son aptos y pueden ser abordados.

OBTENCIÓN DEL CONSENTIMIENTO Si los pacientes están alertas y pueden dar su consentimiento informado, se les entregará una hoja de información del paciente y se solicitará el consentimiento del paciente. Los pacientes y sus familiares tendrán tiempo suficiente, generalmente de 3 horas o más, desde la endoscopia índice para dar su consentimiento para la inclusión en el estudio.

Los pacientes con enfermedad hepática pueden tener un nivel de conciencia fluctuante y pueden perder capacidad debido a la encefalopatía hepática. Los participantes potenciales que carezcan de capacidad serán incluidos en el estudio. Aquí la capacidad será evaluada por el médico que da su consentimiento en el momento de tomar el consentimiento. Se buscará un consentimiento adicional de aquellos pacientes que recuperen la capacidad.

ALEATORIZACIÓN Este estudio implicará una aleatorización simple 1:1. La aleatorización se realizará mediante un programa de aleatorización basado en la web que estará disponible las 24 horas del día para ambos centros de estudio.

EVALUACIÓN DEL ESTUDIO Los participantes asistirán a las clínicas de gastroenterología/hepatología en sus respectivos hospitales en tres ocasiones durante un período de un año. Si los participantes están en el hospital en el momento de una visita programada, serán evaluados como pacientes hospitalizados o en la visita programada como pacientes ambulatorios. Los programas de visitas son: 6 Semanas, 6 Meses y 1 año.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Dado que estamos validando los resultados del estudio de García Pagán, hemos potenciado el estudio utilizando los resultados que observaron. Deseamos encontrar una diferencia en la supervivencia entre los dos brazos de prueba. García Pagán observó 14% y 39% de muertes en los dos brazos de prueba. Calculamos que necesitaríamos 48 pacientes por grupo. Esto es de una prueba de rango logarítmico bilateral, con alfa = 0,05 y una potencia del 80 %, lo que permite 4 pacientes adicionales por grupo para permitir el abandono y el incumplimiento.