Uso precoce di TIPSS in pazienti con cirrosi e sanguinamento da varici (EarlyTIPSS)

Contesto e fondamento logico dello studio

Le varici gastro-esofagee sono presenti nel 50% dei pazienti con cirrosi [2] e rappresentano la complicanza più grave dell'ipertensione portale poiché la loro rottura provoca un'emorragia da varici potenzialmente pericolosa per la vita con tassi di mortalità complessivi storicamente riportati al 30-50% [3]. Sebbene la mortalità possa arrivare fino al 40% a 6 settimane, può arrivare fino al 70% a un anno [2]. Con la gestione generalmente migliorata dei pazienti cirrotici in condizioni critiche, insieme alla terapia vasoattiva e alle nuove tecniche endoscopiche per la gestione dell'emorragia da varici, la mortalità complessiva si è ridotta, con un centro in Europa che ha mostrato una riduzione dal 42% nel 1980 al 14% nel 2000 [4] . Il 60-80% dei pazienti che sanguinano da varici sanguineranno di nuovo se non trattati [5-8], e il rischio di risanguinamento è maggiore nei primi 10 giorni [1,9], durante i quali il 50% di coloro che sanguineranno di nuovo, fallo. Il rischio di risanguinamento diminuisce gradualmente nel corso del primo mese quando un ulteriore 10% risanguina [7, 8]; il rischio dopo le prime sei settimane poi si stabilizza.

Nonostante l'avvento delle terapie endoscopiche e delle terapie farmacologiche precoci, i tassi di risanguinamento sono ancora più elevati nella fase iniziale, con fattori predittivi di risanguinamento precoce/fallimento del trattamento a 5 giorni, tra cui: sanguinamento attivo all'endoscopia indice; gravità della malattia del fegato (classe Child-Pugh); gravità del sanguinamento; e gravità dell'ipertensione portale [1, 10]. Il gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) è uno dei migliori predittori per identificare coloro che sanguineranno nuovamente. Dopo un sanguinamento da varici indice, una riduzione dell'HVPG a meno di 12 mmHg o di almeno il 20%, riduce il rischio di risanguinamento dal 46-65% allo 0,13% [11]. La misurazione dell'HVPG è solitamente limitata ai centri specializzati.

L'uso precoce di TIPSS è stato esplorato in due studi [1,12]. Il primo [12] ha classificato i pazienti che presentavano un'emorragia da varici ad alto o basso rischio di risanguinamento determinato dal loro HVPG. Quelli con un HVPG maggiore o uguale a 20 mmHg hanno continuato a ricevere un TIPSS precoce e hanno avuto un risultato migliore rispetto a quelli trattati con farmaci. Tuttavia, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la gestione medica non era l'attuale standard di cura.

Garcia-Pagan e colleghi hanno condotto un ulteriore studio sull'uso del TIPSS precoce per l'emorragia da varici [1]. Questo studio fondamentale ha selezionato i pazienti per la TIPSS precoce (entro 3 giorni) determinata dal punteggio Child-Pugh. I partecipanti, che avevano la cirrosi di Child's B o C e sanguinamento in corso, sono passati all'uso precoce di TIPSS (con uno stent coperto da e-PFTE). I risultati di questo studio hanno dimostrato una significativa riduzione del mancato controllo del sanguinamento e del risanguinamento senza alcun aumento del rischio di encefalopatia epatica. Lo studio ha anche dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza con TIPSS precoce in tutti i momenti. C'erano, tuttavia, diverse caratteristiche di questo studio che hanno destato preoccupazione.

In primo luogo il reclutamento è stato prolungato (3 anni) per reclutare 63 pazienti attraverso 9 centri, con un alto tasso di esclusione (296 pazienti esclusi). La seconda preoccupazione riguardava l'inclusione di pazienti con sanguinamento in corso dopo l'endoscopia dell'indice. Questo potrebbe probabilmente essere definito un TIPSS di salvataggio e sebbene non siano stati condotti studi in quest'area, è intuitivo suggerire che la sopravvivenza migliorerebbe se l'emostasi non fosse stata raggiunta. In terzo luogo, la sopravvivenza a 1 anno con TIPSS precoce era estremamente elevata (86% vs. 61% nel gruppo di gestione medica). Per i pazienti con cirrosi C di Child che presentano sanguinamento da varici questo tasso di sopravvivenza è notevole.

Questi due studi [1, 12] sull'uso precoce di TIPSS per l'emorragia da varici sono i primi nell'ipertensione portale a mostrare un beneficio in termini di mortalità. In quanto tali, questi richiedono un'azione. O la gestione dell'emorragia da varici nei pazienti con cirrosi avanzata deve cambiare o, date le preoccupazioni riguardanti il ​​disegno dello studio e le significative implicazioni in termini di costi, questi risultati devono essere ulteriormente convalidati.

DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio di controllo randomizzato multicentrico, in aperto, a gruppi paralleli. Entrambi gli ospedali che partecipano alla sperimentazione disporranno di un servizio TIPSS 24 ore su 24. I potenziali partecipanti saranno tutti i pazienti con diagnosi di cirrosi epatica che presentano emorragia da varici in un ospedale partecipante che non soddisfano i criteri di esclusione. I potenziali partecipanti saranno identificati dal team di gastroenterologia responsabile della cura del paziente. I pazienti ei loro parenti saranno avvicinati da un registrar nominato, o consulente, identificato nella domanda di etica o nel registro delle deleghe. I pazienti saranno seguiti per un anno e saranno rivisti in tre occasioni. I pazienti che acconsentono a partecipare allo studio saranno randomizzati a: (1) braccio EVBL ("cura standard") o (2) braccio TIPSS precoce.

FOLLOW-UP Durante i loro regolari follow-up epatologici, i pazienti verranno rivisti a 6 settimane, 6 mesi e 12 mesi, che è la fine dello studio. La pervietà di TIPSS sarà controllata a 6 mesi e 1 anno come da protocollo standard attuale. Tutti i pazienti saranno seguiti fino alla morte o alla fine dello studio, qualunque sia il primo.

IDENTIFICAZIONE DEI PARTECIPANTI I potenziali partecipanti saranno tutti i pazienti con una diagnosi di cirrosi epatica che presentano un'emorragia acuta da varici in un ospedale partecipante che non soddisfano i criteri di esclusione. Saranno incluse tutte le eziologie della cirrosi (comprese quelle criptogenetiche e dove l'eziologia deve ancora essere stabilita). I potenziali partecipanti saranno identificati dal team di gastroenterologia responsabile del paziente. Il consulente responsabile della cura di ciascun paziente determinerà se i pazienti identificati sono idonei e possono essere contattati.

OTTENERE IL CONSENSO Se i pazienti sono vigili e in grado di fornire il consenso informato, verrà loro rilasciato un foglio informativo per il paziente e sarà richiesto il consenso al paziente. I pazienti e i loro parenti prossimi avranno tempo sufficiente di solito 3 ore o più, dall'endoscopia dell'indice al consenso all'inclusione nello studio.

I pazienti con malattia epatica possono avere un livello di coscienza fluttuante e possono mancare di capacità a causa dell'encefalopatia epatica. I potenziali partecipanti che mancano di capacità saranno inclusi nello studio. Qui la capacità sarà valutata dal medico consenziente al momento della presa del consenso. Un ulteriore consenso sarà richiesto a quei pazienti che riacquisteranno la capacità.

RANDOMIZZAZIONE Questo studio comporterà una semplice randomizzazione 1:1. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un programma di randomizzazione basato sul web che sarà disponibile 24 ore al giorno per entrambi i centri di studio.

VALUTAZIONE DELLO STUDIO I partecipanti frequenteranno le cliniche di gastroenterologia/epatologia presso il rispettivo ospedale in tre occasioni nell'arco di un anno. Se i partecipanti sono in ospedale al momento di una visita programmata, verranno valutati durante il ricovero o durante la visita programmata come paziente ambulatoriale. Le visite del programma sono: 6 settimane, 6 mesi e 1 anno.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Dato che stiamo convalidando i risultati dello studio Garcia Pagan, abbiamo potenziato lo studio utilizzando i risultati che hanno osservato. Desideriamo trovare una differenza nella sopravvivenza tra i due bracci di prova. Garcia Pagan ha osservato il 14% e il 39% di decessi nei due bracci di prova. Calcoliamo che avremmo bisogno di 48 pazienti per gruppo. Questo proviene da un test log-rank a 2 code, con alfa=0,05 e una potenza dell'80%, consentendo a 4 pazienti in più per gruppo di consentire l'abbandono e la non conformità.