Vroeg gebruik van TIPSS bij patiënten met cirrose en varicesbloedingen (EarlyTIPSS)

Achtergrond en reden voor de studie

Gastro-oesofageale varices zijn aanwezig bij 50% van de patiënten met cirrose [2] en zijn de ernstigste complicatie van portale hypertensie, aangezien hun ruptuur resulteert in een mogelijk levensbedreigende varicesbloeding met een algemeen sterftecijfer dat historisch wordt gerapporteerd als 30-50% [3]. Hoewel de mortaliteit na 6 weken kan oplopen tot 40%, kan deze oplopen tot 70% na één jaar [2]. Met de algemeen verbeterde behandeling van ernstig zieke cirrotische patiënten, samen met vasoactieve therapie en nieuwe endoscopische technieken voor het beheersen van varicesbloedingen, is de algehele mortaliteit afgenomen, waarbij één centrum in Europa een vermindering liet zien van 42% in 1980 tot 14% in 2000 [4] . 60-80% van de patiënten die uit spataderen bloeden, krijgen opnieuw bloedingen als ze niet worden behandeld [5-8], en het risico op nieuwe bloedingen is het grootst in de eerste 10 dagen [1,9], waarbij 50% van degenen die gaan bloeden, doe dat dan. Het risico op een nieuwe bloeding neemt in de eerste maand geleidelijk af wanneer er nog eens 10% opnieuw bloedt [7, 8]; het risico na de eerste zes weken neemt dan af.

Ondanks de komst van endoscopische therapieën en vroege farmacologische therapieën, is het aantal nieuwe bloedingen in het begin nog steeds hoger, met factoren die voorspellend zijn voor vroege herbloedingen/falen van de behandeling na 5 dagen, waaronder: actieve bloeding bij index-endoscopie; ernst van de leverziekte (Child-Pugh-klasse); ernst van de bloeding; en ernst van portale hypertensie [1, 10]. Hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) is een van de beste voorspellers van het identificeren van degenen die opnieuw zullen bloeden. Na een indexvaricesbloeding vermindert een verlaging van HVPG tot minder dan 12 mmHg of met ten minste 20% het risico op nieuwe bloedingen van 46-65% tot 0,13% [11]. HVPG-metingen zijn meestal beperkt tot gespecialiseerde centra.

Het vroege gebruik van TIPSS is onderzocht in twee onderzoeken [1,12]. De eerste [12] categoriseerde patiënten met een varicesbloeding als hoog of laag risico op herbloeding, bepaald door hun HVPG. Degenen met een HVPG groter of gelijk aan 20 mmHg kregen een vroege TIPSS en hadden een beter resultaat in vergelijking met degenen die medisch werden behandeld. De resultaten moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de medische behandeling niet de huidige zorgstandaard was.

Een ander onderzoek naar het gebruik van vroege TIPSS voor varicesbloedingen werd uitgevoerd door Garcia-Pagan en collega's [1]. Deze baanbrekende studie selecteerde patiënten voor vroege TIPSS (binnen 3 dagen) bepaald door de Child-Pugh-score. Deelnemers met kinder-B- of C-cirrose en aanhoudende bloedingen gingen over op vroeg gebruik van TIPSS (met een met e-PFTE bedekte stent). De resultaten van deze studie toonden een significante vermindering aan van het niet onder controle krijgen van bloedingen en herbloedingen zonder verhoogd risico op hepatische encefalopathie. De studie toonde ook een significant overlevingsvoordeel aan met vroege TIPSS op alle tijdstippen. Er waren echter verschillende kenmerken van deze studie die aanleiding gaven tot bezorgdheid.

Ten eerste werd de rekrutering verlengd (3 jaar) om 63 patiënten te rekruteren via 9 centra, met een hoog uitsluitingspercentage (exclusief 296 patiënten). De tweede zorg betrof de opname van patiënten met aanhoudende bloedingen na indexendoscopie. Dit zou aantoonbaar een redding-TIPSS kunnen worden genoemd en hoewel er geen studies op dit gebied zijn gedaan, is het intuïtief te suggereren dat de overleving zou worden verbeterd als hemostase niet is bereikt. Ten derde was de overleving na 1 jaar met vroege TIPSS extreem hoog (86% vs. 61% in de medische behandelingsgroep). Voor patiënten met C-cirrose van het kind met varicesbloedingen is dit overlevingspercentage opmerkelijk.

Deze twee onderzoeken [1, 12] naar het vroege gebruik van TIPSS voor varicesbloedingen zijn de eerste onderzoeken bij portale hypertensie die een mortaliteitsvoordeel laten zien. Deze vragen dus om actie. Ofwel moet de behandeling van varicesbloedingen bij patiënten met vergevorderde cirrose veranderen, ofwel moeten deze resultaten, gezien de zorgen over de onderzoeksopzet en de aanzienlijke kostenimplicaties, verder worden gevalideerd.

ONDERZOEKSOPZET Dit is een multicenter, open-label, gerandomiseerde controleproef met parallelle groepen. Beide ziekenhuizen die deelnemen aan de proef krijgen een 24-uurs TIPSS-service. Potentiële deelnemers zijn alle patiënten met een diagnose van levercirrose die zich presenteren met varicesbloeding in een deelnemend ziekenhuis en die niet voldoen aan een uitsluitingscriterium. Potentiële deelnemers worden geïdentificeerd door het gastro-enterologieteam dat verantwoordelijk is voor de patiëntenzorg. Patiënten en hun familieleden zullen worden benaderd door een aangewezen registrar of consultant, geïdentificeerd in de ethische aanvraag of het delegatielogboek. Patiënten worden gedurende een jaar gevolgd en zullen drie keer worden beoordeeld. Patiënten die ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek, worden gerandomiseerd naar ofwel: (1) EVBL-arm ("standaardzorg") of (2) vroege TIPSS-arm.

FOLLOW-UP Tijdens hun reguliere hepatologie-follow-ups worden patiënten beoordeeld na 6 weken, 6 maanden en 12 maanden, wat het einde van de studie is. De doorgankelijkheid van TIPSS wordt na 6 maanden en 1 jaar gecontroleerd volgens het huidige standaardprotocol. Alle patiënten zullen worden gevolgd tot de dood of het einde van de studie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

IDENTIFICATIE VAN DEELNEMERS Potentiële deelnemers zijn alle patiënten met een diagnose van levercirrose die zich presenteren met een acute varicesbloeding in een deelnemend ziekenhuis en die niet voldoen aan een uitsluitingscriterium. Alle etiologieën van cirrose (inclusief cryptogeen en waarvan de etiologie nog moet worden vastgesteld) zullen worden opgenomen. Potentiële deelnemers worden geïdentificeerd door het gastro-enterologieteam dat verantwoordelijk is voor de patiënt. De consulent die verantwoordelijk is voor de zorg van elke patiënt zal bepalen of de geïdentificeerde patiënten geschikt zijn en benaderd kunnen worden.

TOESTEMMING VERKRIJGEN Als patiënten alert zijn en geïnformeerde toestemming kunnen geven, krijgen ze een patiënteninformatieblad en wordt toestemming gevraagd aan de patiënt. Patiënten en hun naaste verwanten hebben voldoende tijd, meestal 3 uur of meer, vanaf de index-endoscopie tot toestemming voor opname in het onderzoek.

Patiënten met een leveraandoening kunnen een fluctuerend bewustzijnsniveau hebben en kunnen een gebrek aan capaciteit hebben als gevolg van hepatische encefalopathie. Potentiële deelnemers die capaciteitsgebrek hebben, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Hier wordt de capaciteit beoordeeld door de instemmende clinicus op het moment dat de toestemming wordt verkregen. Een verdere toestemming zal worden gevraagd aan die patiënten die weer capaciteit krijgen.

RANDOMISERING Deze studie omvat eenvoudige 1:1 randomisatie. Randomisatie vindt plaats met behulp van een webgebaseerd randomisatieprogramma dat 24 uur per dag beschikbaar zal zijn voor beide studiecentra.

ONDERZOEKSBEOORDELING Deelnemers zullen de gastro-enterologie/hepatologieklinieken in hun respectieve ziekenhuis driemaal bezoeken gedurende een periode van een jaar. Als deelnemers in het ziekenhuis zijn op het moment van een gepland bezoek, worden ze beoordeeld terwijl ze opgenomen zijn of tijdens het geprogrammeerde bezoek als poliklinische patiënt. De programmabezoeken zijn: 6 weken, 6 maanden en 1 jaar.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING Gezien het feit dat we de resultaten van de Garcia Pagan-studie valideren, hebben we de studie aangedreven met behulp van de resultaten die ze hebben waargenomen. We willen een verschil in overleving vinden tussen de twee proefarmen. Garcia Pagan observeerde 14% en 39% sterfgevallen in de twee onderzoeksarmen. We rekenen uit dat we 48 patiënten per groep nodig zouden hebben. Dit is van een 2-zijdige log-rank test, met alfa=0,05, en een vermogen van 80%, waardoor 4 extra patiënten per groep rekening kunnen houden met uitval en niet-naleving.