간경화 및 정맥류 출혈 환자에서 TIPSS의 조기 사용 (EarlyTIPSS)

연구 배경 및 이론적 근거

위식도정맥류는 간경변증 환자의 50%에서 나타나며[2], 파열되면 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 정맥류 출혈을 일으키고 전체 사망률은 30-50%로 보고되기 때문에 문맥압항진증의 가장 심각한 합병증입니다[3]. 사망률은 6주에 최대 40%가 될 수 있지만 1년에 최대 70%가 될 수 있습니다[2]. 일반적으로 중증 간경변 환자의 관리가 개선되고 정맥류 출혈을 관리하기 위한 혈관작용 요법 및 새로운 내시경 기술과 함께 전체 사망률이 감소했으며 유럽의 한 센터에서는 1980년 42%에서 2000년 14%로 감소했습니다[4]. . 정맥류로 인한 출혈 환자의 60~80%는 치료를 받지 않으면 재출혈을 하게 되며[5-8], 재출혈의 위험은 처음 10일 동안 가장 높으며[1,9], 이 기간 동안 다시 피를 흘릴 것입니다. 그렇게 하십시오. 재출혈의 위험은 추가로 10% 재출혈이 발생하는 첫 달 동안 점진적으로 감소합니다[7, 8]. 처음 6주 후에는 위험이 안정됩니다.

내시경 요법 및 조기 약물 요법의 출현에도 불구하고 재출혈률은 여전히 ​​초기에 더 높으며 5일째에 조기 재출혈/치료 실패를 예측할 수 있는 요인에는 다음이 포함됩니다. 간 질환의 중증도(Child-Pugh 클래스); 출혈의 정도; 문맥 고혈압의 중증도[1, 10]. 간정맥압경도(HVPG)는 재출혈 환자를 식별하는 최고의 예측 변수 중 하나입니다. 인덱스 정맥류 출혈 후 HVPG가 12mmHg 미만 또는 최소 20% 감소하면 재출혈 위험이 46-65%에서 0.13%로 감소합니다[11]. HVPG 측정은 일반적으로 전문 센터로 제한됩니다.

TIPSS의 초기 사용은 두 가지 연구[1,12]에서 탐구되었습니다. 첫 번째 [12]는 정맥류 출혈이 있는 환자를 HVPG에 의해 결정된 재출혈 위험이 높거나 낮은 것으로 분류했습니다. HVPG가 20mmHg 이상인 사람들은 조기 TIPSS를 받았고 의학적으로 치료받은 사람들에 비해 결과가 개선되었습니다. 그러나 의료 관리가 현재 표준 치료가 아니기 때문에 결과를 주의해서 해석해야 합니다.

Garcia-Pagan과 동료들은 정맥류 출혈에 대한 초기 TIPSS의 사용을 조사하는 추가 연구를 수행했습니다[1]. 이 랜드마크 연구는 Child-Pugh 점수로 결정된 초기 TIPSS(3일 이내)에 대한 환자를 선택했습니다. 아동의 B 또는 C 간경변증이 있고 출혈이 지속되는 참가자는 TIPSS(e-PFTE로 덮힌 스텐트 포함)의 조기 사용으로 진행되었습니다. 이 시험의 결과는 간성 뇌병증의 위험 증가 없이 출혈 조절 실패 및 재출혈의 상당한 감소를 입증했습니다. 이 연구는 또한 모든 시점에서 초기 TIPSS가 상당한 생존 ​​이점을 입증했습니다. 그러나 우려를 불러일으키는 이 연구의 몇 가지 특징이 있었습니다.

먼저 9개 센터를 통해 63명의 환자를 모집하기 위해 모집이 연장(3년)되었으며 제외율이 높았습니다(296명의 환자 제외). 두 번째 우려는 지표 내시경 검사 후 출혈이 지속되는 환자를 포함하는 것이었습니다. 이것은 틀림없이 구조 팁이라고 할 수 있으며 이 분야에 대한 연구가 수행되지 않았지만 지혈이 달성되지 않은 경우 생존이 향상될 것이라고 제안하는 것은 직관적입니다. 셋째, 초기 TIPSS로 1년 생존율이 매우 높았습니다(86% vs. 의료 관리 그룹 61%). 정맥류 출혈을 보이는 소아 C형 간경변증 환자의 경우 이러한 생존율은 현저합니다.

정맥류 출혈에 대한 TIPSS의 초기 사용에 대한 이 두 연구[1, 12]는 문맥압항진증에서 사망률 혜택을 보여준 첫 번째 연구입니다. 따라서 이들은 행동을 요구합니다. 진행성 간경변증 환자의 정맥류 출혈 관리를 변경하거나 연구 설계 및 상당한 비용 영향에 대한 우려를 감안할 때 이러한 결과를 추가로 검증해야 합니다.

연구 설계 이것은 다중 센터, 공개 라벨, 병렬 그룹, 무작위 통제 시험입니다. 시험에 참여하는 두 병원 모두 24시간 TIPSS 서비스를 제공합니다. 잠재적 참가자는 제외 기준을 충족하지 않는 참여 병원에 정맥류 출혈을 나타내는 간경변증 진단을 받은 모든 환자입니다. 잠재적 참가자는 환자 치료를 담당하는 위장병학 팀에 의해 식별됩니다. 환자와 환자의 친척은 윤리 신청 또는 위임 일지에서 식별된 지명된 등록 기관 또는 컨설턴트가 접근합니다. 환자는 1년 동안 추적 관찰되며 3회에 걸쳐 검토됩니다. 시험 참여에 동의한 환자는 (1) EVBL("표준 치료") 부문 또는 (2) 초기 TIPSS 부문으로 무작위 배정됩니다.

후속 조치 정기적인 간장학 후속 조치 동안 환자는 연구가 끝나는 6주, 6개월 및 12개월에 검토됩니다. TIPSS 개통성은 현재 표준 프로토콜에 따라 6개월 및 1년에 확인됩니다. 모든 환자는 사망 또는 연구가 종료될 때까지 추적 관찰됩니다.

참가자 식별 잠재적 참가자는 제외 기준을 충족하지 않는 참여 병원에 급성 정맥류 출혈을 나타내는 간경변증 진단을 받은 모든 환자입니다. 간경변증의 모든 병인(미확인 및 병인이 아직 확립되지 않은 경우 포함)이 포함됩니다. 잠재적 참가자는 환자를 담당하는 위장병학 팀에 의해 식별됩니다. 각 환자의 치료를 담당하는 컨설턴트는 식별된 환자가 적합한지 여부를 결정하고 접근할 수 있습니다.

동의 얻기 환자가 의식이 있고 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 경우 환자 정보 시트가 발행되고 환자로부터 동의를 구합니다. 환자와 그들의 가까운 친척은 인덱스 내시경 검사에서 연구 포함에 동의하기까지 일반적으로 3시간 이상의 충분한 시간을 갖습니다.

간 질환 환자는 의식 수준이 변동할 수 있으며 간성 뇌병증으로 인해 용량이 부족할 수 있습니다. 능력이 부족한 잠재적 참가자가 연구에 포함됩니다. 여기서 용량은 동의를 받는 시점에 동의하는 임상의가 평가합니다. 능력을 회복한 환자들로부터 추가 동의를 구할 것입니다.

무작위배정 이 연구는 간단한 1:1 무작위배정을 포함합니다. 무작위화는 두 연구 센터에서 하루 24시간 이용 가능한 웹 기반 무작위화 프로그램을 사용하여 수행됩니다.

연구 평가 참가자는 1년 동안 3회에 걸쳐 각 병원의 위장병/간장 클리닉에 참석하게 됩니다. 참가자가 예정된 방문 시간에 병원에 있는 경우 입원 환자 또는 외래 환자로 프로그래밍된 방문 중에 평가됩니다. 프로그램 방문은 6주, 6개월 및 1년입니다.

샘플 크기 계산 Garcia Pagan 연구의 결과를 검증하고 있으므로 그들이 관찰한 결과를 사용하여 연구를 강화했습니다. 우리는 두 실험군 사이의 생존 차이를 찾고자 합니다. Garcia Pagan은 두 시험군에서 14%와 39%의 사망을 관찰했습니다. 우리는 그룹당 48명의 환자가 필요하다고 계산합니다. 이는 알파=0.05 및 80%의 검정력을 사용하여 그룹당 4명의 추가 환자를 허용하여 탈락 및 비준수를 허용하는 2면 로그 순위 테스트에서 가져온 것입니다.