Tidlig bruk av TIPSS hos pasienter med cirrhosis og variceal blødning (EarlyTIPSS)

Bakgrunn og begrunnelse for studien

Gastroøsofageale varicer er tilstede hos 50 % av pasientene med cirrhose [2] og er den alvorligste komplikasjonen av portal hypertensjon ettersom rupturen deres resulterer i potensielt livstruende varicealblødning med total dødelighet historisk rapportert som 30-50 % [3]. Selv om dødeligheten kan være opptil 40 % ved 6 uker, kan den være opptil 70 % etter ett år [2]. Med den generelt forbedrede behandlingen av kritisk syke cirrhotiske pasienter, sammen med vasoaktiv terapi og nye endoskopiske teknikker for å håndtere variceal blødning, har den totale dødeligheten redusert, med ett senter i Europa som viser en reduksjon fra 42 % i 1980 til 14 % i 2000 [4] . 60-80 % av pasientene som blør fra varicer vil blø på nytt dersom de ikke behandles [5-8], og risikoen for ny blødning er størst de første 10 dagene [1,9], hvor 50 % av de som kommer til å blø igjen, gjør det. Risikoen for ny blødning faller gradvis i løpet av den første måneden når ytterligere 10 % blør på nytt [7, 8]; risikoen etter de første seks ukene så platåer ut.

Til tross for bruken av endoskopiske terapier og tidlige farmakologiske terapier, er re-blødningshyppigheten fortsatt høyere tidlig, med faktorer som predikerer tidlig reblødning/behandlingssvikt etter 5 dager, inkludert: aktiv blødning ved indeksendoskopi; alvorlighetsgraden av leversykdom (Child-Pugh-klassen); alvorlighetsgraden av blødningen; og alvorlighetsgraden av portal hypertensjon [1, 10]. Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) er en av de beste prediktorene for å identifisere de som vil blø på nytt. Etter en variceal indeksblødning reduserer en reduksjon av HVPG til mindre enn 12 mmHg eller med minst 20 % risikoen for ny blødning fra 46-65 % til 0,13 % [11]. HVPG-måling er vanligvis begrenset til spesialistsentre.

Den tidlige bruken av TIPSS har blitt utforsket i to studier [1,12]. De første [12] kategoriserte pasienter som hadde en variceal blødning til å ha enten høy eller lav risiko for ny blødning bestemt av deres HVPG. De med en HVPG større eller lik 20 mmHg fikk en tidlig TIPSS og hadde et forbedret resultat sammenlignet med de som ble behandlet medisinsk. Resultatene må imidlertid tolkes med varsomhet, da den medisinske ledelsen ikke var gjeldende standard for omsorg.

En ytterligere studie som undersøkte bruken av tidlig TIPSS for variceal blødning ble utført av Garcia-Pagan og kolleger [1]. Denne landemerkestudien valgte ut pasienter for tidlig TIPSS (innen 3 dager) bestemt av Child-Pugh-score. Deltakerne, som hadde Childs B- eller C-cirrhose og pågående blødninger, gikk videre til tidlig bruk av TIPSS (med en e-PFTE-dekket stent). Resultatene av denne studien viste en signifikant reduksjon i manglende kontroll av blødning og ny blødning uten økning i risikoen for hepatisk encefalopati. Studien viste også en betydelig overlevelsesfordel med tidlig TIPSS på alle tidspunkter. Det var imidlertid flere trekk ved denne studien som vakte bekymring.

For det første ble rekrutteringen forlenget (3 år) for å rekruttere 63 pasienter via 9 sentre, med høy ekskluderingsrate (296 pasienter ekskludert). Den andre bekymringen inneholdt inkludering av pasienter med pågående blødning etter indeksendoskopi. Dette kan uten tvil kalles et rednings-TIPSS, og selv om det ikke er gjort noen studier på dette området, er det intuitivt å antyde at overlevelse ville bli bedre hvis hemostase ikke er oppnådd. For det tredje var overlevelse ved 1 år med tidlig TIPSS ekstremt høy (86 % vs. 61 % i medisinsk ledergruppe). For pasienter med Child's C cirrhose med variceal blødning er denne overlevelsesraten bemerkelsesverdig.

Disse to studiene [1, 12] av tidlig bruk av TIPSS for variceal blødning er de første ved portalhypertensjon som viser en dødelighetsfordel. Som sådan krever disse handling. Enten må behandlingen av variceal blødning hos pasienter med avansert cirrhose endres, eller gitt bekymringene angående studiedesignet og de betydelige kostnadsimplikasjonene, må disse resultatene valideres ytterligere.

STUDIEDESIGN Dette er et multisenter, åpent, parallell-gruppe, randomisert kontrollforsøk. Begge sykehusene som deltar i forsøket vil ha en 24-timers TIPSS-tjeneste. Potensielle deltakere vil være alle pasienter med en diagnose av levercirrhose med variceal blødning til et deltakende sykehus som ikke oppfyller et eksklusjonskriterie. Potensielle deltakere vil bli identifisert av gastroenterologiteamet som er ansvarlig for pasientbehandlingen. Pasienter og deres pårørende vil bli kontaktet av en nominert registrar, eller konsulent, identifisert i etikksøknaden eller delegasjonsloggen. Pasientene vil bli fulgt opp i ett år og vil bli gjennomgått ved tre anledninger. Pasienter som samtykker til å delta i studien vil bli randomisert til enten: (1) EVBL ("standard omsorg")-arm eller (2) tidlig TIPSS-arm.

OPPFØLGING Under deres vanlige hepatologiske oppfølginger vil pasientene bli vurdert etter 6 uker, 6 måneder og 12 måneder, som er slutten av studien. TIPSS-patensen vil bli kontrollert etter 6 måneder og 1 år i henhold til gjeldende standardprotokoll. Alle pasienter vil bli fulgt opp til døden eller slutten av studien, avhengig av hva som inntreffer først.

IDENTIFISERING AV DELTAKERE Potensielle deltakere vil være alle pasienter med en diagnose av levercirrhose med en akutt varicealblødning til et deltakende sykehus som ikke oppfyller et eksklusjonskriterie. Alle etiologier av cirrhose (inkludert kryptogene og hvor etiologien ennå ikke er etablert) vil bli inkludert. Potensielle deltakere vil bli identifisert av gastroenterologiteamet som er ansvarlig for pasienten. Konsulenten som er ansvarlig for omsorgen for hver pasient vil avgjøre om de identifiserte pasientene er egnede og kan kontaktes.

FÅ SAMTYKKE Hvis pasienter er på vakt og i stand til å gi informert samtykke, vil de få utstedt et pasientinformasjonsark og samtykke fra pasienten. Pasienter og deres pårørende vil ha tilstrekkelig tid, vanligvis 3 timer eller mer, fra indeksendoskopi til samtykke til inkludering i studien.

Pasienter med leversykdom kan ha fluktuerende bevissthetsnivå og kan mangle kapasitet på grunn av leverencefalopati. Potensielle deltakere som mangler kapasitet vil bli inkludert i studien. Her vil kapasiteten bli vurdert av samtykkende kliniker ved samtykket. Det vil bli innhentet ytterligere samtykke fra de pasientene som gjenvinner kapasitet.

RANDOMISERING Denne studien vil innebære enkel 1:1 randomisering. Randomisering vil skje ved hjelp av et nettbasert randomiseringsprogram som vil være tilgjengelig 24 timer i døgnet for begge studiesentrene.

STUDIEVURDERING Deltakerne skal oppsøke gastroenterologisk/hepatologisk klinikk ved sitt respektive sykehus ved tre anledninger over en ettårsperiode. Hvis deltakerne er på sykehus på tidspunktet for et planlagt besøk, vil de enten bli vurdert mens de er innlagt eller ved det programmerte besøket som polikliniske. Programbesøkene er: 6 uker, 6 måneder og 1 år.

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Gitt at vi validerer resultatene fra Garcia Pagan-studien, har vi drevet studien ved å bruke resultatene de observerte. Vi ønsker å finne en forskjell i overlevelse mellom de to forsøksarmene. Garcia Pagan observerte 14 % og 39 % dødsfall i de to forsøksarmene. Vi regner med at vi trenger 48 pasienter per gruppe. Dette er fra en 2-sidig log-rank test, med alfa=0,05, og en styrke på 80 %, noe som tillater 4 ekstra pasienter per gruppe for å tillate frafall og manglende etterlevelse.