Uso precoce de TIPSS em pacientes com cirrose e sangramento varicoso (EarlyTIPSS)

Antecedentes e Justificativa para o Estudo

As varizes gastroesofágicas estão presentes em 50% dos pacientes com cirrose [2] e são a complicação mais grave da hipertensão portal, pois sua ruptura resulta em hemorragia varicosa potencialmente fatal, com taxas de mortalidade geral historicamente relatadas como 30-50% [3]. Embora a mortalidade possa chegar a 40% em 6 semanas, pode chegar a 70% em um ano [2]. Com o manejo geralmente melhorado de pacientes cirróticos em estado crítico, juntamente com a terapia vasoativa e novas técnicas endoscópicas para o manejo da hemorragia varicosa, a mortalidade geral diminuiu, com um centro na Europa mostrando uma redução de 42% em 1980 para 14% em 2000 [4] . 60-80% dos pacientes que sangram de varizes voltarão a sangrar se não forem tratados [5-8], e o risco de ressangramento é maior nos primeiros 10 dias [1,9], durante os quais 50% daqueles que vão voltar a sangrar, faça-o. O risco de ressangramento cai gradualmente durante o primeiro mês, quando 10% adicionais ressangram [7, 8]; o risco após as primeiras seis semanas, em seguida, estabiliza.

Apesar do advento das terapias endoscópicas e terapias farmacológicas precoces, as taxas de ressangramento ainda são maiores no início, com fatores preditivos de ressangramento precoce/falha do tratamento em 5 dias, incluindo: sangramento ativo na endoscopia inicial; gravidade da doença hepática (classe de Child-Pugh); gravidade do sangramento; e gravidade da hipertensão portal [1, 10]. O Gradiente de Pressão Venosa Hepática (HVPG) é um dos melhores preditores de identificação daqueles que irão sangrar novamente. Após um sangramento varicoso índice, uma redução de HVPG para menos de 12 mmHg ou em pelo menos 20% reduz o risco de ressangramento de 46-65% para 0,13% [11]. A medição HVPG é geralmente limitada a centros especializados.

O uso precoce do TIPSS foi explorado em dois estudos [1,12]. O primeiro [12] categorizou os pacientes que apresentavam sangramento varicoso como de alto ou baixo risco de ressangramento determinado por seu HVPG. Aqueles com um HVPG maior ou igual a 20 mmHg passaram a receber um TIPSS precoce e tiveram um resultado melhor em comparação com aqueles tratados clinicamente. No entanto, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois o tratamento médico não era o padrão de atendimento atual.

Um estudo adicional investigando o uso de TIPSS precoce para hemorragia varicosa foi realizado por Garcia-Pagan e colegas [1]. Este estudo de referência selecionou pacientes para TIPSS precoce (dentro de 3 dias) determinado pelo escore de Child-Pugh. Os participantes com cirrose Child B ou C e sangramento contínuo progrediram para o uso precoce do TIPSS (com um stent revestido com e-PFTE). Os resultados deste estudo demonstraram uma redução significativa na falha no controle do sangramento e ressangramento sem aumento do risco de encefalopatia hepática. O estudo também demonstrou um benefício de sobrevivência significativo com TIPSS precoce em todos os momentos. Houve, no entanto, várias características deste estudo que suscitaram preocupação.

Em primeiro lugar, o recrutamento foi prolongado (3 anos) para recrutar 63 doentes através de 9 centros, com uma elevada taxa de exclusão (296 doentes excluídos). A segunda preocupação foi a inclusão de pacientes com sangramento contínuo após a endoscopia de índice. Isso pode ser considerado um TIPSS de resgate e, embora nenhum estudo tenha sido feito nessa área, é intuitivo sugerir que a sobrevida seria melhorada se a hemostasia não fosse alcançada. Em terceiro lugar, a sobrevida em 1 ano com TIPSS precoce foi extremamente alta (86% vs. 61% no grupo de tratamento médico). Para pacientes com cirrose Child's C apresentando sangramento varicoso, esta taxa de sobrevivência é notável.

Esses dois estudos [1, 12] sobre o uso precoce de TIPSS para hemorragia varicosa são os primeiros na hipertensão portal a mostrar um benefício na mortalidade. Como tal, estes exigem ação. Ou o manejo do sangramento varicoso em pacientes com cirrose avançada deve mudar ou, dadas as preocupações em relação ao desenho do estudo e as implicações significativas de custo, esses resultados precisam ser mais validados.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo multicêntrico, aberto, de grupos paralelos, randomizado e controlado. Ambos os hospitais participantes do estudo terão um serviço TIPSS 24 horas. Os participantes potenciais serão todos os pacientes com diagnóstico de cirrose hepática apresentando hemorragia varicosa em um hospital participante que não preencham os critérios de exclusão. Os potenciais participantes serão identificados pela equipe de gastroenterologia responsável pelo atendimento ao paciente. Os pacientes e seus familiares serão abordados por um registrador ou consultor nomeado, identificado no formulário de solicitação de ética ou no registro da delegação. Os pacientes serão acompanhados por um ano e serão revisados ​​em três ocasiões. Os pacientes que consentirem em entrar no estudo serão randomizados para: (1) braço EVBL ("tratamento padrão") ou (2) braço TIPSS precoce.

ACOMPANHAMENTO Durante seus acompanhamentos regulares de Hepatologia, os pacientes serão revisados ​​em 6 semanas, 6 meses e 12 meses, que é o fim do estudo. A patência do TIPSS será verificada em 6 meses e 1 ano de acordo com o protocolo padrão atual. Todos os pacientes serão acompanhados até a morte ou o final do estudo, o que ocorrer primeiro.

IDENTIFICAÇÃO DOS PARTICIPANTES Os participantes em potencial serão todos os pacientes com diagnóstico de cirrose hepática apresentando hemorragia aguda por varizes em um hospital participante que não preenchem os critérios de exclusão. Todas as etiologias de cirrose (incluindo criptogênicas e onde a etiologia ainda não foi estabelecida) serão incluídas. Os potenciais participantes serão identificados pela equipe de gastroenterologia responsável pelo paciente. O consultor responsável pelo atendimento de cada paciente determinará se os pacientes identificados são adequados e podem ser abordados.

OBTENÇÃO DE CONSENTIMENTO Se os pacientes estiverem alertas e capazes de dar consentimento informado, eles receberão uma folha de informações do paciente e o consentimento será solicitado ao paciente. Os pacientes e seus familiares terão tempo suficiente geralmente 3 horas ou mais, desde a endoscopia inicial até o consentimento para inclusão no estudo.

Pacientes com doença hepática podem ter flutuação do nível de consciência e falta de capacidade devido à encefalopatia hepática. Potenciais participantes que carecem de capacidade serão incluídos no estudo. Aqui, a capacidade será avaliada pelo médico responsável no momento da obtenção do consentimento. Um consentimento adicional será solicitado aos pacientes que recuperarem a capacidade.

RANDOMIZAÇÃO Este estudo envolverá randomização simples 1:1. A randomização será feita usando um programa de randomização baseado na web que estará disponível 24 horas por dia para ambos os centros de estudo.

AVALIAÇÃO DO ESTUDO Os participantes comparecerão às clínicas de gastroenterologia/hepatologia em seus respectivos hospitais em três ocasiões durante o período de um ano. Se os participantes estiverem no hospital no momento de uma visita agendada, eles serão avaliados durante a internação ou na visita programada como paciente ambulatorial. As visitas do programa são: 6 semanas, 6 meses e 1 ano.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA Como estamos validando os resultados do estudo Garcia Pagan, fortalecemos o estudo usando os resultados que eles observaram. Queremos encontrar uma diferença na sobrevivência entre os dois braços de teste. Garcia Pagan observou 14% e 39% de mortes nos dois braços do estudo. Calculamos que precisaríamos de 48 pacientes por grupo. Isso é de um teste log-rank bilateral, com alfa = 0,05 e um poder de 80%, permitindo 4 pacientes extras por grupo para permitir desistência e não adesão.