Frühzeitiger Einsatz von TIPSS bei Patienten mit Zirrhose und Varizenblutung (EarlyTIPSS)

Hintergrund und Begründung der Studie

Gastroösophageale Varizen sind bei 50 % der Patienten mit Leberzirrhose vorhanden [2] und stellen die schwerwiegendste Komplikation der portalen Hypertonie dar, da ihre Ruptur zu einer potenziell lebensbedrohlichen Varizenblutung führt, wobei die Gesamtsterblichkeitsrate historisch mit 30–50 % angegeben wurde [3]. Obwohl die Sterblichkeit nach 6 Wochen bis zu 40 % betragen kann, kann sie nach einem Jahr bis zu 70 % betragen [2]. Mit der allgemein verbesserten Behandlung kritisch kranker Patienten mit Leberzirrhose, zusammen mit vasoaktiver Therapie und neuen endoskopischen Techniken zur Behandlung von Varizenblutungen ist die Gesamtmortalität zurückgegangen, wobei ein Zentrum in Europa einen Rückgang von 42 % im Jahr 1980 auf 14 % im Jahr 2000 verzeichnete [4] . 60–80 % der Patienten, die aus Varizen bluten, bluten erneut, wenn sie nicht behandelt werden [5–8], und das Risiko einer erneuten Blutung ist in den ersten 10 Tagen am größten [1,9], während dieser Zeit sind 50 % der Patienten betroffen Wenn Sie erneut bluten, tun Sie es. Das Risiko einer erneuten Blutung sinkt im Laufe des ersten Monats allmählich, wenn weitere 10 % erneut bluten [7, 8]; Das Risiko stagniert dann nach den ersten sechs Wochen.

Trotz des Aufkommens endoskopischer Therapien und früher pharmakologischer Therapien sind die Nachblutungsraten zu Beginn immer noch höher, wobei Faktoren, die auf ein frühes Nachbluten/Behandlungsversagen nach 5 Tagen hinweisen, einschließen: aktive Blutung bei der Indexendoskopie; Schwere der Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse); Schwere der Blutung; und Schweregrad der portalen Hypertonie [1, 10]. Der hepatische venöse Druckgradient (HVPG) ist einer der besten Prädiktoren zur Identifizierung derjenigen, die erneut bluten werden. Nach einer Indexvarizenblutung verringert eine Senkung des HVPG auf weniger als 12 mmHg oder um mindestens 20 % das Risiko einer erneuten Blutung von 46–65 % auf 0,13 % [11]. Die HVPG-Messung ist in der Regel auf spezialisierte Zentren beschränkt.

Der frühe Einsatz von TIPSS wurde in zwei Studien untersucht [1,12]. Die erste [12] kategorisierte Patienten mit einer Varizenblutung entweder in ein hohes oder ein niedriges Risiko einer erneuten Blutung, basierend auf ihrem HVPG. Diejenigen mit einem HVPG von mindestens 20 mmHg erhielten anschließend ein frühes TIPSS und erzielten im Vergleich zu den medizinisch behandelten Patienten ein besseres Ergebnis. Allerdings müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die medizinische Behandlung nicht dem aktuellen Versorgungsstandard entsprach.

Eine weitere Studie, die den Einsatz des frühen TIPSS bei Varizenblutungen untersuchte, wurde von Garcia-Pagan und Kollegen durchgeführt [1]. In dieser wegweisenden Studie wurden Patienten für ein frühes TIPSS (innerhalb von 3 Tagen) ausgewählt, das anhand des Child-Pugh-Scores ermittelt wurde. Teilnehmer, die an Child-B- oder C-Zirrhose und anhaltenden Blutungen litten, wechselten zu einer frühen Anwendung von TIPSS (mit einem e-PFTE-beschichteten Stent). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine signifikante Verringerung der mangelnden Kontrolle von Blutungen und Nachblutungen, ohne dass das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie zunahm. Die Studie zeigte auch einen signifikanten Überlebensvorteil mit frühem TIPSS zu allen Zeitpunkten. Es gab jedoch mehrere Aspekte dieser Studie, die Anlass zur Sorge gaben.

Zunächst wurde die Rekrutierung verlängert (3 Jahre), um 63 Patienten über 9 Zentren zu rekrutieren, mit einer hohen Ausschlussrate (296 ausgeschlossene Patienten). Das zweite Problem betraf die Einbeziehung von Patienten mit anhaltenden Blutungen nach einer Indexendoskopie. Man könnte dies wohl als Rettungs-TIPSS bezeichnen, und obwohl in diesem Bereich keine Studien durchgeführt wurden, lässt sich intuitiv annehmen, dass sich die Überlebensrate verbessern würde, wenn keine Blutstillung erreicht würde. Drittens war die Überlebensrate nach einem Jahr mit frühem TIPSS extrem hoch (86 % vs. 61 % in der medizinischen Behandlungsgruppe). Für Patienten mit Zirrhose Child C, die eine Varizenblutung aufweisen, ist diese Überlebensrate bemerkenswert.

Diese beiden Studien [1, 12] zum frühen Einsatz von TIPSS bei Varizenblutungen sind die ersten bei portaler Hypertonie, die einen Mortalitätsvorteil zeigen. Als solche erfordern sie Maßnahmen. Entweder muss sich die Behandlung von Varizenblutungen bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose ändern, oder angesichts der Bedenken hinsichtlich des Studiendesigns und der erheblichen Kostenauswirkungen müssen diese Ergebnisse weiter validiert werden.

STUDIENDESIGN Dies ist eine multizentrische, offene, randomisierte Kontrollstudie mit Parallelgruppen. Beide an der Studie teilnehmenden Krankenhäuser werden über einen 24-Stunden-TIPSS-Service verfügen. Potenzielle Teilnehmer sind alle Patienten mit der Diagnose Leberzirrhose, die sich mit einer Varizenblutung in einem teilnehmenden Krankenhaus vorstellen und kein Ausschlusskriterium erfüllen. Potenzielle Teilnehmer werden vom gastroenterologischen Team identifiziert, das für die Patientenversorgung verantwortlich ist. Patienten und ihre Angehörigen werden von einem benannten Standesbeamten oder Berater kontaktiert, der im Ethikantrag oder Delegationsprotokoll angegeben ist. Die Patienten werden ein Jahr lang nachbeobachtet und dreimal untersucht. Patienten, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden randomisiert entweder dem (1) EVBL-Arm („Standardversorgung“) oder dem (2) frühen TIPSS-Arm zugeteilt.

NACHVERFOLGUNG Während ihrer regelmäßigen hepatologischen Nachuntersuchungen werden die Patienten nach 6 Wochen, 6 Monaten und 12 Monaten, dem Ende der Studie, untersucht. Die Durchgängigkeit von TIPSS wird nach 6 Monaten und 1 Jahr gemäß dem aktuellen Standardprotokoll überprüft. Alle Patienten werden bis zum Tod oder bis zum Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt, nachbeobachtet.

IDENTIFIZIERUNG DER TEILNEHMER Potenzielle Teilnehmer sind alle Patienten mit der Diagnose Leberzirrhose, die sich mit einer akuten Varizenblutung in einem teilnehmenden Krankenhaus vorstellen und kein Ausschlusskriterium erfüllen. Alle Ursachen der Zirrhose (einschließlich kryptogener Erkrankungen und solche, deren Ätiologie noch nicht geklärt ist) werden berücksichtigt. Potenzielle Teilnehmer werden vom für den Patienten zuständigen gastroenterologischen Team identifiziert. Der für die Betreuung jedes Patienten verantwortliche Berater wird feststellen, ob die identifizierten Patienten geeignet sind und angesprochen werden können.

EINHOLUNG DER EINWILLIGUNG Wenn Patienten wachsam und in der Lage sind, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu geben, wird ihnen ein Patienteninformationsblatt ausgehändigt und die Einwilligung des Patienten eingeholt. Patienten und ihre nächsten Angehörigen haben von der Indexendoskopie bis zur Einwilligung in die Aufnahme in die Studie ausreichend Zeit, in der Regel 3 Stunden oder mehr.

Bei Patienten mit einer Lebererkrankung kann es aufgrund einer hepatischen Enzephalopathie zu schwankenden Bewusstseinszuständen und mangelnder Leistungsfähigkeit kommen. Potenzielle Teilnehmer, denen es an Kapazitäten mangelt, werden in die Studie einbezogen. Hier wird die Kapazität vom einwilligenden Arzt zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung beurteilt. Eine weitere Einwilligung wird von jenen Patienten eingeholt, die wieder handlungsfähig sind.

RANDOMISIERUNG Diese Studie beinhaltet eine einfache 1:1-Randomisierung. Die Randomisierung erfolgt mithilfe eines webbasierten Randomisierungsprogramms, das beiden Studienzentren rund um die Uhr zur Verfügung steht.

STUDIENBEWERTUNG Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von einem Jahr dreimal die gastroenterologischen/hepatologischen Kliniken ihres jeweiligen Krankenhauses aufsuchen. Wenn sich die Teilnehmer zum Zeitpunkt eines geplanten Besuchs im Krankenhaus befinden, werden sie entweder stationär oder ambulant beim geplanten Besuch untersucht. Die Programmbesuche dauern: 6 Wochen, 6 Monate und 1 Jahr.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE Da wir die Ergebnisse der Garcia-Pagan-Studie validieren, haben wir die Studie anhand der beobachteten Ergebnisse vorangetrieben. Wir möchten einen Überlebensunterschied zwischen den beiden Studienarmen feststellen. Garcia Pagan beobachtete in den beiden Studienarmen 14 % bzw. 39 % Todesfälle. Wir rechnen damit, dass wir 48 Patienten pro Gruppe benötigen würden. Dies ergibt sich aus einem zweiseitigen Log-Rank-Test mit Alpha = 0,05 und einer Trennschärfe von 80 %, wodurch 4 zusätzliche Patienten pro Gruppe zugelassen werden, um Abbruch und Nichteinhaltung zu berücksichtigen.