Раннее использование TIPSS у пациентов с циррозом печени и варикозным кровотечением (EarlyTIPSS)

Предыстория и обоснование исследования

Гастроэзофагеальные варикозные узлы присутствуют у 50% пациентов с циррозом печени [2] и являются наиболее серьезным осложнением портальной гипертензии, поскольку их разрыв приводит к потенциально опасному для жизни кровотечению из варикозно расширенных вен с общей летальностью, которая исторически составляла 30-50% [3]. Хотя смертность может достигать 40% в течение 6 недель, она может достигать 70% в течение одного года [2]. Благодаря общему улучшению ведения пациентов с циррозом печени в критическом состоянии, а также вазоактивной терапии и новым эндоскопическим методам лечения кровотечения из варикозно расширенных вен общая смертность снизилась: в одном европейском центре было зарегистрировано снижение с 42% в 1980 г. до 14% в 2000 г. [4]. . У 60-80% пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен будут повторные кровотечения, если их не лечить [5-8], и риск повторного кровотечения максимален в первые 10 дней [1,9], в течение которых 50% тех, кто собирается повторное кровотечение, сделайте это. Риск повторного кровотечения постепенно снижается в течение первого месяца при наличии дополнительных 10% повторных кровотечений [7, 8]; риск после первых шести недель затем выходит на плато.

Несмотря на появление эндоскопической терапии и ранней фармакологической терапии, частота повторных кровотечений все еще выше на ранних стадиях, при этом факторы, предсказывающие раннее повторное кровотечение/неэффективность лечения через 5 дней, включают: активное кровотечение при индексной эндоскопии; тяжесть заболевания печени (класс Чайлд-Пью); тяжесть кровотечения; тяжесть портальной гипертензии [1, 10]. Градиент венозного давления в печени (HVPG) является одним из лучших предикторов выявления тех, у кого будет повторное кровотечение. После индексного кровотечения из варикозно расширенных вен снижение ГПВД до уровня менее 12 мм рт. ст. или не менее чем на 20 % снижает риск повторного кровотечения с 46–65 % до 0,13 % [11]. Измерение HVPG обычно ограничивается специализированными центрами.

Раннее использование TIPSS изучалось в двух исследованиях [1,12]. Первые [12] классифицировали пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен с высоким или низким риском повторного кровотечения, определяемым их ГПВД. Те, у кого HVPG больше или равен 20 мм рт. ст., получили раннее TIPSS и имели лучший результат по сравнению с теми, кто лечился медикаментозно. Однако результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку медикаментозное лечение не было текущим стандартом лечения.

Дальнейшее исследование, посвященное использованию раннего TIPSS при кровотечении из варикозно расширенных вен, было проведено Garcia-Pagan и коллегами [1]. В этом важном исследовании были отобраны пациенты для раннего TIPSS (в течение 3 дней), определяемого по шкале Чайлд-Пью. Участники, у которых был цирроз печени B или C по шкале Чайлда и продолжающееся кровотечение, перешли к раннему использованию TIPSS (со стентом, покрытым e-PFTE). Результаты этого исследования продемонстрировали значительное снижение неспособности контролировать кровотечение и повторное кровотечение без увеличения риска печеночной энцефалопатии. Исследование также продемонстрировало значительное улучшение выживаемости при раннем применении TIPSS во всех временных точках. Однако некоторые особенности этого исследования вызывали обеспокоенность.

Сначала набор был продлен (3 года) для набора 63 пациентов через 9 центров с высоким уровнем исключения (исключено 296 пациентов). Вторая проблема связана с включением пациентов с продолжающимся кровотечением после индексной эндоскопии. Это можно было бы назвать спасательным TIPSS, и хотя исследований в этой области не проводилось, интуитивно можно предположить, что выживаемость улучшится, если гемостаз не будет достигнут. В-третьих, выживаемость в течение 1 года при раннем TIPSS была чрезвычайно высокой (86% против 61% в группе медикаментозного лечения). Для пациентов с циррозом печени по Чайлд-С с кровотечением из варикозно расширенных вен эта выживаемость является замечательной.

Эти два исследования [1, 12] раннего использования TIPSS при варикозном кровотечении являются первыми исследованиями портальной гипертензии, показавшими преимущество в отношении смертности. Как таковые они требуют действий. Либо лечение варикозного кровотечения у пациентов с прогрессирующим циррозом должно измениться, либо, учитывая опасения, связанные с дизайном исследования и значительными финансовыми последствиями, эти результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами. Обе больницы, участвующие в исследовании, будут иметь круглосуточную службу TIPSS. Потенциальными участниками будут все пациенты с диагнозом цирроза печени, поступающие в участвующую больницу с кровотечением из варикозно расширенных вен, которые не соответствуют критериям исключения. Потенциальные участники будут определены гастроэнтерологической командой, ответственной за уход за пациентами. С пациентами и их родственниками свяжется назначенный регистратор или консультант, указанный в заявке на этику или в журнале делегирования. Пациенты будут находиться под наблюдением в течение одного года и будут осматриваться трижды. Пациенты, давшие согласие на участие в исследовании, будут рандомизированы либо в: (1) группу EVBL («стандартная помощь»), либо (2) группу раннего TIPSS.

ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ Во время регулярных гепатологических осмотров пациентов будут осматривать через 6 недель, 6 месяцев и 12 месяцев, что является концом исследования. Проходимость TIPSS будет проверяться через 6 месяцев и 1 год в соответствии с текущим стандартным протоколом. Все пациенты будут находиться под наблюдением до смерти или окончания исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ УЧАСТНИКОВ Потенциальными участниками будут все пациенты с диагнозом цирроза печени, поступившие с острым кровотечением из варикозно расширенных вен в участвующую больницу, которые не соответствуют критериям исключения. Будут включены все этиологии цирроза (включая криптогенные и случаи, когда этиология еще не установлена). Потенциальные участники будут определены гастроэнтерологической командой, ответственной за пациента. Консультант, ответственный за уход за каждым пациентом, определит, подходят ли выявленные пациенты и можно ли к ним обратиться.

ПОЛУЧЕНИЕ СОГЛАСИЯ Если пациенты в сознании и могут дать информированное согласие, им будет выдан информационный лист пациента и получено согласие пациента. У пациентов и их ближайших родственников будет достаточно времени, обычно 3 часа или более, от индексной эндоскопии до согласия на включение в исследование.

Пациенты с заболеванием печени могут иметь колеблющийся уровень сознания и могут быть лишены дееспособности из-за печеночной энцефалопатии. Потенциальные участники, которым не хватает возможностей, будут включены в исследование. Здесь дееспособность будет оцениваться давшим согласие врачом во время получения согласия. Дальнейшее согласие будет запрошено у тех пациентов, которые восстановят дееспособность.

РАНДОМИЗАЦИЯ Это исследование будет включать простую рандомизацию 1:1. Рандомизация будет проводиться с использованием веб-программы рандомизации, которая будет доступна 24 часа в сутки для обоих исследовательских центров.

ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЯ Участники будут посещать гастроэнтерологические/гепатологические клиники в соответствующих больницах три раза в течение одного года. Если участники находятся в больнице во время запланированного визита, они будут оцениваться либо во время стационарного лечения, либо во время запланированного визита в качестве амбулаторного пациента. Посещения программы: 6 недель, 6 месяцев и 1 год.

РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ Учитывая, что мы проверяем результаты исследования Garcia Pagan, мы усилили исследование, используя результаты, которые они наблюдали. Мы хотим найти разницу в выживаемости между двумя экспериментальными группами. Гарсия Пэган наблюдал 14% и 39% смертей в двух экспериментальных группах. Мы подсчитали, что нам потребуется 48 пациентов на группу. Это из двустороннего логарифмического рангового теста с альфа = 0,05 и мощностью 80%, что позволяет 4 дополнительным пациентам в группе учитывать выбывание и несоблюдение режима лечения.