Wczesne zastosowanie TIPSS u pacjentów z marskością wątroby i krwawieniem z żylaków (EarlyTIPSS)

Tło i uzasadnienie badania

Żylaki żołądkowo-przełykowe występują u 50% pacjentów z marskością wątroby [2] i są najpoważniejszym powikłaniem nadciśnienia wrotnego, ponieważ ich pęknięcie powoduje potencjalnie zagrażający życiu krwotok z żylaków, a ogólna śmiertelność historycznie wynosiła 30-50% [3]. Chociaż śmiertelność może dochodzić do 40% po 6 tygodniach, to może sięgać nawet 70% po roku [2]. Wraz z ogólną poprawą postępowania z krytycznie chorymi pacjentami z marskością wątroby, wraz z terapią wazoaktywną i nowymi technikami endoskopowymi w leczeniu krwotoku z żylaków, ogólna śmiertelność zmniejszyła się, a jeden ośrodek w Europie wykazał spadek z 42% w 1980 r. do 14% w 2000 r. [4] . 60-80% pacjentów, u których wystąpiło krwawienie z żylaków, krwawi ponownie, jeśli nie jest leczone [5-8], a ryzyko ponownego krwawienia jest największe w ciągu pierwszych 10 dni [1,9], podczas których 50% wystąpi ponowne krwawienie, należy to zrobić. Ryzyko nawrotu krwawienia stopniowo spada w ciągu pierwszego miesiąca, kiedy dochodzi do ponownego krwawienia u kolejnych 10% [7, 8]; ryzyko po pierwszych sześciu tygodniach, a następnie ustabilizuje się.

Pomimo pojawienia się terapii endoskopowych i wczesnych terapii farmakologicznych, częstość nawrotów krwawień jest nadal wyższa we wczesnych stadiach, a czynniki przewidujące wczesne ponowne krwawienie/niepowodzenie leczenia po 5 dniach obejmują: czynne krwawienie podczas endoskopii wskaźnikowej; ciężkość choroby wątroby (klasa Child-Pugh); nasilenie krwawienia; i ciężkości nadciśnienia wrotnego [1, 10]. Gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) jest jednym z najlepszych predyktorów identyfikacji osób, u których wystąpi ponowne krwawienie. Po krwawieniu z żylaków wskazujących obniżenie HVPG do mniej niż 12 mm Hg lub o co najmniej 20% zmniejsza ryzyko ponownego krwawienia z 46-65% do 0,13% [11]. Pomiar HVPG jest zwykle ograniczony do ośrodków specjalistycznych.

Wczesne zastosowanie TIPSS zostało zbadane w dwóch badaniach [1,12]. Pierwsi [12] sklasyfikowali pacjentów z krwawieniem z żylaków jako wysokiego lub niskiego ryzyka ponownego krwawienia określonego przez ich HVPG. Osoby z HVPG większym lub równym 20 mmHg otrzymały wczesny TIPSS i uzyskały lepsze wyniki w porównaniu z osobami leczonymi medycznie. Wyniki należy jednak interpretować z ostrożnością, ponieważ postępowanie medyczne nie było zgodne z obecnymi standardami opieki.

Dalsze badanie oceniające zastosowanie wczesnego TIPSS w krwotoku z żylaków przeprowadzili Garcia-Pagan i wsp. [1]. To przełomowe badanie wybrało pacjentów do wczesnego TIPSS (w ciągu 3 dni) określonego na podstawie skali Child-Pugh. Uczestnicy, którzy mieli marskość wątroby B lub C w wieku dziecięcym i trwające krwawienia, przeszli do wczesnego stosowania TIPSS (ze stentem pokrytym e-PFTE). Wyniki tego badania wykazały istotne zmniejszenie braku opanowania krwawienia i ponownego krwawienia bez wzrostu ryzyka encefalopatii wątrobowej. Badanie wykazało również znaczną korzyść w zakresie przeżycia przy wczesnym TIPSS we wszystkich punktach czasowych. Było jednak kilka cech tego badania, które wzbudziły niepokój.

Najpierw przedłużono rekrutację (3 lata), aby zrekrutować 63 pacjentów za pośrednictwem 9 ośrodków, przy wysokim wskaźniku wykluczeń (wykluczono 296 pacjentów). Drugi problem dotyczył włączenia pacjentów z utrzymującym się krwawieniem po endoskopii wskaźnikowej. Można to prawdopodobnie nazwać ratunkowym TIPSS i chociaż nie przeprowadzono żadnych badań w tej dziedzinie, intuicyjnie sugeruje się, że przeżycie uległoby poprawie, gdyby nie została osiągnięta hemostaza. Po trzecie, przeżywalność po roku z wczesnym TIPSS była niezwykle wysoka (86% vs. 61% w grupie leczenia medycznego). W przypadku pacjentów z marskością wątroby typu C w wieku dziecięcym, u których występuje krwawienie z żylaków, ten wskaźnik przeżycia jest niezwykły.

Te dwa badania [1, 12] dotyczące wczesnego stosowania TIPSS w przypadku krwotoku z żylaków są pierwszymi w nadciśnieniu wrotnym, które wykazały korzyści w zakresie śmiertelności. Jako takie domagają się działania. Albo postępowanie w przypadku krwawienia z żylaków u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby musi ulec zmianie, albo biorąc pod uwagę obawy dotyczące projektu badania i znaczące implikacje kosztowe, wyniki te wymagają dalszej walidacji.

PROJEKT BADANIA Jest to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolne prowadzone w grupach równoległych. Oba szpitale biorące udział w badaniu będą miały całodobową usługę TIPSS. Potencjalnymi uczestnikami będą wszyscy pacjenci z rozpoznaniem marskości wątroby zgłaszający się z krwotokiem z żylaków do uczestniczącego szpitala, którzy nie spełniają kryteriów wykluczenia. Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani przez zespół gastroenterologii odpowiedzialny za opiekę nad pacjentem. Z pacjentami i ich krewnymi skontaktuje się wyznaczony rejestrator lub konsultant, wskazany we wniosku etycznym lub dzienniku delegacji. Pacjenci będą obserwowani przez rok i zostaną poddani przeglądowi trzykrotnie. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną losowo przydzieleni do: (1) ramienia EVBL („standardowa opieka”) lub (2) wczesnego ramienia TIPSS.

KONTROLA Podczas regularnych kontroli hepatologicznych pacjenci będą oceniani po 6 tygodniach, 6 miesiącach i 12 miesiącach, czyli po zakończeniu badania. Drożność TIPSS zostanie sprawdzona po 6 miesiącach i 1 roku zgodnie z aktualnym standardowym protokołem. Wszyscy pacjenci będą obserwowani aż do śmierci lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

IDENTYFIKACJA UCZESTNIKÓW Potencjalnymi uczestnikami będą wszyscy pacjenci z rozpoznaniem marskości wątroby, zgłaszający się do uczestniczącego szpitala z ostrym krwotokiem z żylaków, którzy nie spełniają kryteriów wykluczenia. Uwzględnione zostaną wszystkie etiologie marskości wątroby (w tym kryptogenne i których etiologia nie została jeszcze ustalona). Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani przez zespół gastroenterologii odpowiedzialny za pacjenta. Konsultant odpowiedzialny za opiekę nad każdym pacjentem określi, czy zidentyfikowani pacjenci są odpowiedni i czy można do nich podejść.

UZYSKANIE ZGODY Jeśli pacjenci są przytomni i zdolni do wyrażenia świadomej zgody, otrzymają kartę informacyjną dla pacjenta i prośbę o zgodę od pacjenta. Pacjenci i ich najbliżsi będą mieli wystarczająco dużo czasu, zwykle 3 godziny lub więcej, od wskaźnika endoskopii do wyrażenia zgody na włączenie do badania.

Pacjenci z chorobami wątroby mogą mieć zmienny poziom świadomości i brak wydolności z powodu encefalopatii wątrobowej. Potencjalni uczestnicy, którzy nie mają zdolności, zostaną włączeni do badania. Tutaj zdolność zostanie oceniona przez klinicystę wyrażającego zgodę w momencie wyrażenia zgody. Od tych pacjentów, którzy odzyskają sprawność, wymagana będzie dalsza zgoda.

RANDOMIZACJA To badanie będzie obejmowało prostą randomizację 1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu internetowego programu do randomizacji, który będzie dostępny 24 godziny na dobę w obu ośrodkach badawczych.

OCENA BADANIA W okresie jednego roku uczestnicy trzykrotnie będą uczęszczać do poradni gastroenterologicznej/hepatologicznej w swoim szpitalu. Jeśli uczestnicy przebywają w szpitalu w czasie zaplanowanej wizyty, zostaną poddani ocenie podczas pobytu w szpitalu lub podczas zaplanowanej wizyty jako pacjenci ambulatoryjni. Wizyty w programie to: 6 tygodni, 6 miesięcy i 1 rok.

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Biorąc pod uwagę, że zatwierdzamy wyniki badania Garcii Pagan, zasililiśmy badanie, korzystając z wyników, które zaobserwowali. Chcielibyśmy znaleźć różnicę w przeżyciu między dwiema próbnymi ramionami. Garcia Pagan zaobserwował 14% i 39% zgonów w dwóch ramionach badania. Obliczyliśmy, że potrzebowalibyśmy 48 pacjentów na grupę. To wynika z dwustronnego testu log-rank, z alfa=0,05 i mocą 80%, co pozwala na 4 dodatkowych pacjentów na grupę, aby umożliwić wypadnięcie i nieprzestrzeganie zaleceń.