ボコシズマブ HIV 評価 (B-HIVE) 研究 (B-HIVE)

アテローム性動脈硬化症による心血管疾患 (CVD) は、先進国における主要な単一死因であり続けています。 高血清脂質レベル、特に高低比重リポタンパク質コレステロール (LDL-C) レベルは、多数の疫学研究によって、CVD リスクと強くかつ直接的に相関することが実証されています。 さらに、大規模な前向き臨床転帰試験では、LDL-C の低下が心血管疾患の罹患率と死亡率を低下させることが実証されています (1)。 170,000 人の参加者を含む 26 の無作為化臨床試験のメタアナリシスは、より強力なスタチン療法は、より強力でないレジメンと比較して、冠動脈死亡または心筋梗塞をさらに 13% 減少させることを示しました (2)。

HIV 感染者は、アテローム性動脈硬化症のユニークで増加しているサブセットを表します。 抗レトロウイルス療法の出現により、HIV 感染者の生存率は大幅​​に改善され、心血管疾患などの老化に関連する健康問題に直面しています。 HIV 感染者は、疾患が治療および抑制されている状況でも、コントロールと比較して冠動脈イベントの発生率が高く、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、心臓突然死のリスクが高いことを示唆する文献が増えています (3-5)。 アテローム性動脈硬化症の多くの側面は、感染していないアテローム性動脈硬化症の個人と比較して、HIV 感染者では異なります。 急性冠症候群の HIV 感染患者は、他の急性冠症候群患者と比較して、若く、男性で喫煙者である可能性が高く、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) が低い (6)。 病態生理学に関しては、ウイルスの複製、抗レトロウイルス薬、および炎症のすべてがアテローム性動脈硬化の一因となっています (7,8)。

HIV関連の炎症はアテローム生成促進性脂質異常を誘発し、抗レトロウイルス療法は脂質異常症、脂肪異栄養症、インスリン抵抗性などの代謝異常の発症につながります (9,10) 大規模な横断研究では、併用療法を受けた被験者の27%がプロテアーゼ阻害剤を含む患者は、未治療の HIV 被験者の 8% と比較して 240 mg/dl を超える総コレステロール値を有し、未治療の被験者の 15% と比較して、40% は 200 mg/dl を超えるトリグリセリド値を有していました (11)。 脂質異常症の有病率と重症度は、抗レトロウイルス薬によって異なります。 (9) しかし、高トリグリセリド血症と低 HDL コレステロールは、抗レトロウイルス療法が登場する前から HIV 感染と関連していました (12)。 総量、HDL-C、および LDL-C は HIV 感染時に減少し、抗レトロウイルス治療により、総量および LDL-C レベルは感染前のレベルまで上昇しますが、HDL-C は低いままです (13)。

HIV 感染患者の 40 ～ 50% で体組成の異常が報告されており、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者ではその割合が高い (9)。 皮下脂肪萎縮症は、一般的に顔、手足、および臀部に影響を及ぼし、中心部の脂肪蓄積を伴います。 高インスリン血症もしばしば存在します。 代表的な研究では、（14）年齢とBMIが一致した対照被験者の0.5％と比較して、脂肪蓄積または脂肪萎縮症を伴うHIV感染成人の7％に糖尿病が存在していました. 対応する耐糖能異常の割合は、それぞれ 35% と 5% でした (14)。 健康な対照被験者と比較して、併用抗レトロウイルス療法で治療された HIV 感染男性は、3 年間の観察期間で糖尿病を発症する可能性が 4 倍でした (15)。

HIV 感染者の心血管リスクと脂質異常症の増加は、いくつかの理由で治療が困難です。 スタチンは、感染していないコントロールと比較して、HIV 感染者の LDL-C レベルを低下させません (16)。 フィブラートは、感染していないコントロールと比較して、HIV 感染者のトリグリセリドレベルを低下させません (16)。 スタチンとプロテアーゼ阻害剤の間の薬物間相互作用は、有害事象のリスクを高めます (17,18)。 これらの相互作用のため、シンバスタチンとロバスタチンは、プロテアーゼ阻害剤を投与されている個人には禁忌であり、アトルバスタチンの用量は 40 mg を超えてはなりません (17)。 チトクローム P450 システムによって代謝されないロスバスタチンとの相互作用も報告されています (19,20)。

結果として、医師は、スタチンの恩恵を受けるHIV感染者の治療を避けたり、低用量または効力の低いスタチンを使用したりして、心血管イベントの減少の可能性を減らす可能性があります. HIV 感染者のトリグリセリド値が高いことはよくあることであり、フィブラートと抗レトロウイルス療法の組み合わせは、スタチンを検討する前であっても、薬物間の有害事象のリスクを高めます。

スタチン治療は、HIV 被験者の脂質レベルを適度に低下させます。 ロスバスタチン 10 mg/日に無作為化された SATURN-HIV 試験の 72 人の HIV 感染被験者の間で、LDL-C は 24 週までに 25.3% 減少しました (21)。 別の研究では、83 人の HIV 感染被験者について、ロスバスタチン 10 mg/日とプラバスタチン 40 mg/日により、LDL-C が 45 日目にそれぞれ 37% と 19% 減少しました (22)。 ロスバスタチン 10 mg、アトルバスタチン 10 mg、またはプラバスタチン 40 mg/日に無作為に割り付けられた 151 人の HIV 感染被験者の中で、LDL-C の減少はこの用量のロスバスタチンでより大きかったが、3 つのスタチンすべてが hs-CRP の血清レベルを有意に同様に低下させ、 TNF（23）。

スタチンが HIV 感染被験者のアテローム性動脈硬化の進行に好ましい影響を与える可能性があることは、CT 血管造影による軽度の冠動脈アテローム性動脈硬化症および FDG-PET 画像による大動脈炎症を有する 40 人の HIV 被験者がアトルバスタチン 20-40 mg/日またはプラセボであり、12か月間追跡されました（24）. アトルバスタチンは、プラセボと比較して、非石灰化冠動脈プラークの量と、高リスクのプラークの数を大幅に減少させました。

HIV 感染者の約 1/3 が C 型肝炎に同時感染している(25)。 C型肝炎による肝臓酵素の上昇は、スタチン療法に対する相対的な禁忌であり、いくつかの証拠は、スタチンがC型肝炎の活性を高める可能性があることを示唆しています(26)。 最後に、HIV 感染患者はしばしば多くの薬を必要とし、毎日の薬の負担が大きくなります。 服薬コンプライアンスは低下しますが、1 錠のレジメンで毎日の錠剤の使用量を減らすと改善することが示されています.27 長時間作用型の注射可能な抗レトロウイルス薬は、錠剤の負担を軽減し、コンプライアンスを改善するための戦略として開発中です (28)。 PCSK9 阻害剤の注射は、このアプローチにうまく適合します。 これらの理由から、PCSK9 阻害剤療法は、この特殊な集団においてスタチン療法よりも優れた利点を提供します。

ボコシズマブ (RN316/PF-04950615) は、新規のヒト化 PCSK9 モノクローナル抗体です。 24 週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第 II 相試験では、LDL-C が 80 mg/dL 以上のスタチン治療を受けている成人に 2 週間または 4 週間ごとに投与されたボコシズマブの LDL-C 低下効果評価された（29）。 被験者は、プラセボ、ボコシズマブ 50 mg、100 mg、または 150 mg を 2 週間ごとに投与する群、またはプラセボ、ボコシズマブ 200 mg または 300 mg を毎月投与する群に無作為に割り付けられました。 LDL-C が 25 mg/dL 以下の場合は、用量を減らしました。 一次分析は、12週目のLDL-Cのベースラインからの変化に対するプラセボ調整された治療差でした。

全体として、354 人の患者が無作為化され、351 人が試験治療を受け、299 人が試験を完了しました。 ボコシズマブは、すべての用量で LDL-C を有意に減少させました。 12 週間での 2 週間投与レジメンでのプラセボ調整後の LDL-C 低下は、50 mg で 34.3%、100 mg で 45.1%、150 mg で 53.4% であり、毎月の投与レジメンでは 200 mg で 27.6% でした。 300mgで44.9%。 有害事象の発生率とプロファイルは、プラセボ群とボコシズマブ群で同様でした。

これらの知見に基づいて、本試験を含む第 III 相試験の用量として、2 週間ごとに 150 mg が選択されました。 2 週間ごとに 150 mg、4 週間ごとに 300 mg という高さのボコシズマブの複数回投与は、12 週間まで安全で忍容性が高かったため、用量選択の主な根拠は、ベースラインからの LDL-C の変化を予測する薬物動態/薬力学モデルでした。 母集団 PK/PD モデリングに基づくと、スタチンをバックグラウンドとしている患者に 150 mg を 2 週間ごとに投与すると、LDL-C 低下の最大反応 (-67%) の約 80% に相当すると推定されます。 HIV 感染者のベースラインでの平均 LDL C が 100 mg/dL であると仮定すると、平均絶対 LDL-C 減少は約 60 mg/dL であると予測されます。