Estudio de evaluación del VIH con bococizumab (B-HIVE) (B-HIVE)

La enfermedad cardiovascular (ECV) debida a la aterosclerosis sigue siendo la principal causa de muerte en los países industrializados. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles altos de lípidos séricos, y especialmente los niveles altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), se correlacionan fuerte y directamente con los riesgos de ECV. Además, grandes ensayos prospectivos de resultados clínicos han demostrado que la reducción del LDL-C disminuye la morbilidad y la mortalidad cardiovascular (1). Un metanálisis de 26 ensayos clínicos aleatorizados con 170 000 participantes mostró que un tratamiento más intensivo con estatinas en comparación con regímenes menos intensivos reducirá las muertes coronarias o el infarto de miocardio en un 13 % adicional (2).

Los individuos infectados por el VIH representan un subconjunto único y creciente de aterosclerosis. Con el advenimiento de la terapia antirretroviral, las personas infectadas por el VIH ahora tienen una supervivencia mucho mayor y se enfrentan a problemas de salud relacionados con el envejecimiento, incluidas las enfermedades cardiovasculares. Las personas con VIH tienen tasas más altas de eventos coronarios en comparación con los controles, incluso en el contexto de la enfermedad tratada y suprimida, y un creciente cuerpo de literatura sugiere que tienen un mayor riesgo de infarto de miocardio, aterosclerosis y muerte cardíaca súbita (3-5). Muchas facetas de la aterosclerosis difieren en las personas infectadas por el VIH en comparación con las personas no infectadas con aterosclerosis. Los pacientes infectados por el VIH con síndromes coronarios agudos son más jóvenes y más propensos a ser hombres y fumadores, con colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo, en comparación con otros pacientes con síndrome coronario agudo (6). Con respecto a la fisiopatología, la replicación viral, los medicamentos antirretrovirales y la inflamación contribuyen a la aterosclerosis (7,8).

La inflamación asociada al VIH induce anormalidades lipídicas proaterogénicas y la terapia antirretroviral conduce al desarrollo de anormalidades metabólicas como dislipidemia, lipodistrofia y resistencia a la insulina (9,10) En un estudio transversal grande, el 27% de los sujetos que recibieron terapia combinada incluido un inhibidor de la proteasa tenía un nivel de colesterol total superior a 240 mg/dl, en comparación con el 8 % de los sujetos con VIH no tratados, y el 40 % tenía niveles de triglicéridos superiores a 200 mg/dl, en comparación con el 15 % de los sujetos no tratados (11). La prevalencia y gravedad de la dislipidemia varía entre los diferentes fármacos antirretrovirales; (9) sin embargo, la hipertrigliceridemia y el colesterol HDL bajo estaban asociados con la infección por VIH incluso antes del advenimiento de la terapia antirretroviral (12). El total, el HDL-C y el LDL-C disminuyen en el momento de la infección por el VIH y, con el tratamiento antirretroviral, los niveles de total y LDL-C aumentan hasta los niveles previos a la infección, mientras que el HDL-C permanece bajo (13).

Se han informado anomalías en la composición corporal en el 40-50% de los pacientes infectados por el VIH, con tasas más altas en los que reciben terapia antirretroviral combinada (9). La lipoatrofia subcutánea comúnmente afecta la cara, las extremidades y las nalgas, y se acompaña de acumulación de grasa central. La hiperinsulinemia a menudo también está presente. En un estudio representativo, (14) la diabetes estaba presente en el 7 % de los adultos infectados por el VIH con acumulación de grasa o lipoatrofia, en comparación con el 0,5 % de los sujetos de control emparejados por edad e IMC. Las tasas correspondientes de intolerancia a la glucosa fueron 35% y 5% respectivamente (14). En comparación con sujetos de control sanos, los hombres infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral combinada tenían 4 veces más probabilidades de desarrollar diabetes durante un período de observación de 3 años (15).

El aumento del riesgo cardiovascular y la dislipidemia en individuos infectados por el VIH es difícil de tratar por varias razones. Las estatinas reducen los niveles de LDL-C menos en las personas infectadas por el VIH en comparación con los controles no infectados (16). Los fibratos también reducen los niveles de triglicéridos en las personas infectadas por el VIH en comparación con los controles no infectados (16). Las interacciones farmacológicas entre las estatinas y los inhibidores de la proteasa aumentan el riesgo de eventos adversos (17,18). Debido a estas interacciones, la simvastatina y la lovastatina están contraindicadas en personas que reciben inhibidores de la proteasa y la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg (17). Incluso se han descrito interacciones con rosuvastatina, que no es metabolizada por el sistema del citocromo P450 (19,20).

Como consecuencia, los médicos pueden evitar tratar a personas infectadas por el VIH que se beneficiarían de las estatinas, o usar dosis más bajas o estatinas menos potentes, lo que reduce el potencial de reducción de eventos cardiovasculares. Los niveles elevados de triglicéridos en sujetos infectados por el VIH son comunes, y la combinación de un fibrato más la terapia antirretroviral aumenta el riesgo de eventos adversos farmacológicos, incluso antes de considerar una estatina.

El tratamiento con estatinas reduce modestamente los niveles de lípidos en sujetos con VIH. Entre 72 sujetos infectados por el VIH en el ensayo SATURN-HIV asignados al azar a rosuvastatina 10 mg/día, el LDL-C se redujo en un 25,3 % en la semana 24 (21). En otro estudio, de 83 sujetos infectados por el VIH, rosuvastatina 10 mg y pravastatina 40 mg/día redujeron el LDL-C en un 37 % y un 19 % respectivamente a los 45 días (22). Entre 151 sujetos infectados por el VIH asignados al azar a rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg o pravastatina 40 mg/día, las reducciones de LDL-C fueron mayores con rosuvastatina a esta dosis, pero las 3 estatinas redujeron significativamente y de manera similar los niveles séricos de hs-CRP y FNT (23).

Un ensayo reciente sugiere que las estatinas podrían influir favorablemente en la evolución de la aterosclerosis en sujetos infectados por el VIH en los que 40 sujetos VIH con aterosclerosis coronaria leve por angiografía por TC e inflamación aórtica por imágenes FDG-PET fueron asignados al azar a atorvastatina 20-40 mg/día o placebo y fueron seguidos durante 12 meses (24). La atorvastatina redujo significativamente el volumen de la placa coronaria no calcificada en relación con el placebo, así como el número de placas de alto riesgo.

Aproximadamente 1/3 de las personas con infección por VIH están coinfectadas con hepatitis C (25). Las enzimas hepáticas elevadas debido a la hepatitis C representan una contraindicación relativa para la terapia con estatinas, y alguna evidencia sugiere que una estatina podría aumentar la actividad de la hepatitis C (26). Finalmente, los pacientes infectados por el VIH a menudo necesitan muchos medicamentos y tienen una gran cantidad de píldoras diarias. El cumplimiento sufre, pero se ha demostrado que mejora cuando los regímenes de una sola tableta reducen la carga diaria de píldoras.27 Se están desarrollando medicamentos antirretrovirales inyectables de acción prolongada como una estrategia para reducir la carga de píldoras y mejorar el cumplimiento (28). Las inyecciones de inhibidores de PCSK9 encajarían bien con este enfoque. Por estas razones, la terapia con inhibidores de PCSK9 ofrece ventajas sobre la terapia con estatinas en esta población única.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado PCSK9. En un ensayo de fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, los efectos reductores del LDL-C de bococizumab, administrado cada 2 o 4 semanas en adultos tratados con estatinas con LDL-C ≥80 mg/dL fue evaluado (29). Los sujetos fueron aleatorizados para recibir placebo, bococizumab 50 mg, 100 mg o 150 mg cada 2 semanas, o placebo, bococizumab 200 mg o 300 mg mensualmente. Se reducía la dosis si el C-LDL era ≤ 25 mg/dL. El análisis principal fue la diferencia de tratamiento ajustada por placebo para el cambio desde el inicio en LDL-C en la semana 12.

En general, 354 pacientes fueron aleatorizados, 351 recibieron el tratamiento del estudio y 299 completaron el estudio. Bococizumab redujo significativamente el LDL-C en todas las dosis. La reducción de LDL-C ajustada con placebo a las 12 semanas para el régimen de dosificación semanal fue del 34,3 % con 50 mg, 45,1 % para 100 mg y 53,4 % para 150 mg, y para el régimen de dosificación mensual fue del 27,6 % para 200 mg y 44,9% para 300 mg. La incidencia y el perfil de eventos adversos fueron similares en los grupos de placebo y bococizumab.

En base a estos hallazgos, se seleccionó 150 mg cada 2 semanas como la dosis para los ensayos de fase III, incluido este ensayo. Debido a que las dosis múltiples de bococizumab de hasta 150 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 4 semanas hasta 12 semanas fueron seguras y bien toleradas, la justificación principal para la selección de la dosis fue el modelo farmacocinético/farmacodinámico que predijo el cambio de LDL-C desde el inicio. En base al modelo PK/PD poblacional, se estima que una dosis de 150 mg cada 2 semanas en pacientes con antecedentes de estatinas es equivalente a aproximadamente el 80 % de la respuesta máxima para la reducción del LDL-C (-67 %). Suponiendo un C-LDL promedio al inicio de 100 mg/dL para las personas infectadas por el VIH, se prevé que la reducción media absoluta del C-LDL sea de aproximadamente 60 mg/dL.