Bococizumab HIV Evaluation (B-HIVE) undersøgelse (B-HIVE)

Kardiovaskulær sygdom (CVD) på grund af åreforkalkning er fortsat den førende enkeltstående dødsårsag i industrialiserede lande. Høje serumlipidniveauer og især høje lavdensitetslipoproteinkolesterolniveauer (LDL-C) har vist sig at være stærkt og direkte korreleret med CVD-risici ved adskillige epidemiologiske undersøgelser. Desuden har store prospektive kliniske udfaldsforsøg vist, at sænkning af LDL-C nedsætter kardiovaskulær morbiditet og dødelighed (1). En meta-analyse af 26 randomiserede kliniske forsøg omfattende 170.000 deltagere viste, at mere intensiv statinbehandling sammenlignet med mindre intensive regimer vil reducere koronar dødsfald eller myokardieinfarkt med yderligere 13 % (2).

HIV-inficerede individer repræsenterer en unik og stigende undergruppe af åreforkalkning. Med fremkomsten af ​​antiretroviral terapi har HIV-inficerede individer nu meget forbedret overlevelse og står over for sundhedsproblemer relateret til aldring, herunder hjerte-kar-sygdomme. Personer med hiv har højere forekomster af koronare hændelser sammenlignet med kontroller, selv i forbindelse med behandlet og undertrykt sygdom, og en voksende mængde litteratur tyder på, at de har øget risiko for myokardieinfarkt, åreforkalkning og pludselig hjertedød (3-5). Mange facetter af åreforkalkning adskiller sig hos HIV-inficerede individer sammenlignet med uinficerede individer med åreforkalkning. HIV-inficerede patienter med akutte koronare syndromer er yngre og mere tilbøjelige til at være mænd og rygere, med lavt højdensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) sammenlignet med andre patienter med akut koronarsyndrom (6). Med hensyn til patofysiologi bidrager viral replikation, antiretrovirale lægemidler og inflammation alle til aterosklerose (7,8).

HIV-associeret inflammation inducerer pro-atherogene lipid abnormiteter og anti-retroviral terapi fører til udvikling af metaboliske abnormiteter såsom dyslipidæmi, lipodystrofi og insulinresistens (9,10) I et stort tværsnitsstudie fik 27% af forsøgspersonerne kombinationsbehandling inklusive en proteasehæmmer havde et totalt kolesterolniveau på over 240 mg/dl sammenlignet med 8 % af ubehandlede HIV-personer, og 40 % havde triglyceridniveauer over 200 mg/dl sammenlignet med 15 % hos ubehandlede forsøgspersoner (11). Forekomsten og sværhedsgraden af ​​dyslipidæmi varierer mellem forskellige antiretrovirale lægemidler; (9) hypertriglyceridæmi og lavt HDL-kolesterol var imidlertid forbundet med HIV-infektion selv før fremkomsten af ​​antiretroviral terapi (12). Total, HDL-C og LDL-C falder på tidspunktet for HIV-infektion, og med antiretroviral behandling stiger total- og LDL-C-niveauer til præ-infektionsniveauer, mens HDL-C forbliver lavt (13).

Abnormiteter i kropssammensætning er blevet rapporteret hos 40-50 % af HIV-inficerede patienter, med højere rater hos dem, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling (9). Subkutan lipoatrofi påvirker almindeligvis ansigt, lemmer og balder og er ledsaget af central fedtophobning. Hyperinsulinemi er ofte også til stede. I en repræsentativ undersøgelse (14) var diabetes til stede hos 7 % af HIV-inficerede voksne med fedtophobning eller lipoatrofi sammenlignet med 0,5 % af kontrolpersonerne matchet for alder og BMI. De tilsvarende rater af glucoseintolerance var henholdsvis 35 % og 5 % (14). Sammenlignet med raske kontrolpersoner havde hiv-inficerede mænd behandlet med antiretroviral kombinationsterapi 4 gange så stor sandsynlighed for at udvikle diabetes over en 3-årig observationsperiode (15).

Den øgede kardiovaskulære risiko og dyslipidæmi hos HIV-smittede personer er vanskelig at behandle af flere årsager. Statiner reducerer LDL-C-niveauer mindre hos HIV-inficerede individer sammenlignet med uinficerede kontroller (16). Fibrater reducerer også triglyceridniveauer mindre hos HIV-inficerede individer sammenlignet med uinficerede kontroller (16). Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem statiner og proteasehæmmere øger risikoen for bivirkninger (17,18). På grund af disse interaktioner er simvastatin og lovastatin kontraindiceret blandt personer, der får proteasehæmmere, og dosen af ​​atorvastatin bør ikke overstige 40 mg (17). Selv interaktioner med rosuvastatin, som ikke metaboliseres af cytochrom P450-systemet, er blevet beskrevet (19,20).

Som en konsekvens heraf kan læger undgå at behandle HIV-inficerede personer, som ville have gavn af statiner, eller bruge lavere doser eller mindre potente statiner, hvilket reducerer potentialet for reduktion af kardiovaskulære hændelser. Høje triglyceridniveauer hos HIV-inficerede forsøgspersoner er almindelige, og kombinationen af ​​fibrat plus antiretroviral behandling øger risikoen for lægemiddelbivirkninger, selv før overvejelse af et statin.

Statinbehandling reducerer lipidniveauet beskedent hos HIV-personer. Blandt 72 HIV-inficerede forsøgspersoner i SATURN-HIV-studiet randomiseret til rosuvastatin 10 mg/dag, var LDL-C reduceret med 25,3 % i uge 24 (21). I en anden undersøgelse af 83 HIV-inficerede forsøgspersoner reducerede rosuvastatin 10 mg og pravastatin 40 mg/dag LDL-C med henholdsvis 37 % og 19 % efter 45 dage (22). Blandt 151 HIV-inficerede forsøgspersoner randomiseret til rosuvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg eller pravastatin 40 mg/dag, var LDL-C-reduktioner større med rosuvastatin ved denne dosis, men alle 3 statiner reducerede signifikant og tilsvarende serumniveauer af hs-CRP og TNF (23).

At statiner kan have en positiv indflydelse på udviklingen af ​​åreforkalkning hos HIV-inficerede forsøgspersoner antydes af et nyligt forsøg, hvor 40 HIV-personer med mild koronar åreforkalkning ved CT-angiografi og aortabetændelse ved FDG-PET-billeddannelse blev randomiseret til atorvastatin 20-40 mg/dag eller placebo og blev fulgt i 12 måneder (24). Atorvastatin reducerede signifikant volumen af ​​ikke-kalcificeret koronar plak i forhold til placebo, såvel som antallet af højrisikoplak.

Ca. 1/3 af personer med HIV-infektion er samtidig inficeret med hepatitis C (25). Forhøjede leverenzymer på grund af hepatitis C repræsenterer en relativ kontraindikation for statinbehandling, og noget tyder på, at et statin kan øge hepatitis C-aktiviteten (26). Endelig har hiv-smittede patienter ofte brug for mange lægemidler og har en stor daglig pillebyrde. Compliance lider, men har vist sig at blive bedre, når enkelttablet-regimer reducerer den daglige pillemængde.27 Langtidsvirkende injicerbare antiretrovirale lægemidler er under udvikling som en strategi til at reducere pillebyrden og forbedre compliance (28). PCSK9-hæmmerinjektioner ville passe godt sammen med denne tilgang. Af disse grunde giver PCSK9-hæmmerbehandling fordele i forhold til statinbehandling i denne unikke population.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) er et nyt humaniseret PCSK9 monoklonalt antistof. I et 24-ugers, multicenter, randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret fase II-forsøg viste bococizumabs LDL-C-sænkende virkning, administreret hver 2. eller 4. uge hos statinbehandlede voksne med LDL-C ≥80 mg/dL blev vurderet (29). Forsøgspersonerne blev randomiseret til placebo, bococizumab 50 mg, 100 mg eller 150 mg hver anden uge eller placebo, bococizumab 200 mg eller 300 mg månedligt. Dosis blev reduceret, hvis LDL-C var ≤25 mg/dL. Den primære analyse var den placebojusterede behandlingsforskel for ændringen fra baseline i LDL-C i uge 12.

Samlet set blev 354 patienter randomiseret, 351 modtog undersøgelsesbehandling, og 299 fuldførte undersøgelsen. Bococizumab reducerede signifikant LDL-C på tværs af alle doser. Den placebojusterede LDL-C-reduktion efter 12 uger for det 2-ugers doseringsregime var 34,3 % med 50 mg, 45,1 % for 100 mg og 53,4 % for 150 mg, og for det månedlige doseringsregime var 27,6 % for 200 mg og 44,9 % for 300 mg. Hyppigheden og profilen af ​​bivirkninger var ens på tværs af placebo- og bococizumab-grupper.

Baseret på disse fund blev 150 mg hver 2. uge valgt som dosis til fase III forsøg, inklusive dette forsøg. Da multiple doser af bococizumab så høje som 150 mg hver 2. uge og 300 mg hver 4. uge op til 12 uger var sikre og veltolererede, var den primære begrundelse for dosisvalg den farmakokinetiske/farmakodynamiske model, der forudsagde LDL-C-ændring fra baseline. Baseret på populations-PK/PD-modellering estimeres en dosis på 150 mg hver 2. uge til patienter på baggrund af statiner at svare til ca. 80 % af det maksimale respons for LDL-C-sænkning (-67 %). Ved at antage en gennemsnitlig LDL-C ved baseline på 100 mg/dL for HIV-inficerede individer, forventes den gennemsnitlige absolutte LDL-C-reduktion at være ca. 60 mg/dL.