Bococizumab HIV Evaluation (B-HIVE) studie (B-HIVE)

Kardiovaskulær sykdom (CVD) på grunn av aterosklerose fortsetter å være den ledende enkeltdødsårsaken i industrialiserte land. Høye serumlipidnivåer, og spesielt høye nivåer av lipoproteinkolesterol (LDL-C) med lav tetthet, har vist seg å korrelere sterkt og direkte med CVD-risiko ved en rekke epidemiologiske studier. Dessuten har store prospektive kliniske utfallsstudier vist at senking av LDL-C reduserer kardiovaskulær morbiditet og dødelighet (1). En metaanalyse av 26 randomiserte kliniske studier med 170 000 deltakere viste at mer intensiv statinbehandling sammenlignet med mindre intensive regimer vil redusere koronardødsfall eller hjerteinfarkt med ytterligere 13 % (2).

HIV-infiserte individer representerer en unik og økende undergruppe av aterosklerose. Med bruken av antiretroviral terapi har HIV-infiserte individer nå mye bedre overlevelse og står overfor helseproblemer knyttet til aldring, inkludert hjerte- og karsykdommer. Personer med HIV har høyere forekomst av koronare hendelser sammenlignet med kontroller, selv når det gjelder behandlet og undertrykt sykdom, og en økende mengde litteratur tyder på at de har økt risiko for hjerteinfarkt, aterosklerose og plutselig hjertedød (3-5). Mange fasetter av aterosklerose er forskjellige hos HIV-infiserte individer sammenlignet med uinfiserte individer med aterosklerose. HIV-infiserte pasienter med akutt koronarsyndrom er yngre og mer sannsynlig å være menn og røykere, med lavt høydensitet lipoprotein-kolesterol (HDL-C), sammenlignet med andre pasienter med akutt koronarsyndrom (6). Når det gjelder patofysiologi, bidrar virusreplikasjon, antiretrovirale legemidler og betennelser alle til aterosklerose (7,8).

HIV-assosiert betennelse induserer pro-aterogene lipidavvik og antiretroviral terapi fører til utvikling av metabolske abnormiteter som dyslipidemi, lipodystrofi og insulinresistens (9,10) I en stor tverrsnittsstudie fikk 27 % av forsøkspersonene kombinasjonsbehandling inkludert en proteasehemmer hadde et totalt kolesterolnivå som oversteg 240 mg/dl, sammenlignet med 8 % av ubehandlede HIV-personer, og 40 % hadde triglyseridnivåer over 200 mg/dl, sammenlignet med 15 % hos ubehandlede personer (11). Prevalensen og alvorlighetsgraden av dyslipidemi varierer mellom ulike antiretrovirale legemidler; (9) hypertriglyseridemi og lavt HDL-kolesterol var imidlertid assosiert med HIV-infeksjon selv før antiretroviral behandling kom (12). Totalt, HDL-C og LDL-C reduseres ved HIV-infeksjon, og med antiretroviral behandling øker total- og LDL-C-nivåene til pre-infeksjonsnivåer mens HDL-C forblir lavt (13).

Abnormiteter i kroppssammensetning er rapportert hos 40-50 % av HIV-infiserte pasienter, med høyere forekomst hos de som får antiretroviral kombinasjonsbehandling (9). Subkutan lipoatrofi påvirker ofte ansikt, lemmer og baken, og er ledsaget av sentral fettopphopning. Hyperinsulinemi er ofte også tilstede. I en representativ studie (14) var diabetes tilstede hos 7 % av HIV-infiserte voksne med fettansamling eller lipoatrofi, sammenlignet med 0,5 % av kontrollpersonene matchet for alder og BMI. De tilsvarende forekomstene av glukoseintoleranse var henholdsvis 35 % og 5 % (14). Sammenlignet med friske kontrollpersoner hadde HIV-infiserte menn behandlet med antiretroviral kombinasjonsbehandling 4 ganger så stor sannsynlighet for å utvikle diabetes over en 3-års observasjonsperiode (15).

Den økte kardiovaskulære risikoen og dyslipidemien hos HIV-infiserte individer er vanskelig å behandle av flere grunner. Statiner reduserer LDL-C-nivået mindre hos HIV-infiserte individer sammenlignet med uinfiserte kontroller (16). Fibrater reduserer triglyseridnivåene mindre hos HIV-infiserte individer sammenlignet med uinfiserte kontroller også (16). Legemiddelinteraksjoner mellom statiner og proteasehemmere øker risikoen for uønskede hendelser (17,18). På grunn av disse interaksjonene er simvastatin og lovastatin kontraindisert blant personer som får proteasehemmere, og dosen av atorvastatin bør ikke overstige 40 mg (17). Til og med interaksjoner med rosuvastatin, som ikke metaboliseres av cytokrom P450-systemet, er beskrevet (19,20).

Som en konsekvens kan leger unngå å behandle HIV-infiserte individer som ville ha nytte av statiner, eller bruke lavere doser eller mindre potente statiner, noe som reduserer potensialet for reduksjon av kardiovaskulær hendelse. Høye triglyseridnivåer hos HIV-infiserte personer er vanlige, og kombinasjonen av et fibrat pluss antiretroviral terapi øker risikoen for legemiddelbivirkninger, selv før man vurderer et statin.

Statinbehandling reduserer lipidnivåene beskjedent hos HIV-personer. Blant 72 HIV-infiserte forsøkspersoner i SATURN-HIV-studien randomisert til rosuvastatin 10 mg/dag, ble LDL-C redusert med 25,3 % innen uke 24 (21). I en annen studie, av 83 HIV-infiserte personer, reduserte rosuvastatin 10 mg og pravastatin 40 mg/dag LDL-C med henholdsvis 37 % og 19 % etter 45 dager (22). Blant 151 HIV-infiserte forsøkspersoner randomisert til rosuvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg eller pravastatin 40 mg/dag, var LDL-C-reduksjoner større med rosuvastatin ved denne dosen, men alle 3 statinene reduserte serumnivåene av hs-CRP signifikant og tilsvarende. TNF (23).

At statiner kan påvirke utviklingen av åreforkalkning gunstig hos HIV-infiserte personer, antydes av en nylig studie der 40 HIV-personer med mild koronar aterosklerose ved CT-angiografi og aortabetennelse ved FDG-PET-avbildning ble randomisert til atorvastatin 20-40 mg/dag eller placebo og ble fulgt i 12 måneder (24). Atorvastatin reduserte betydelig volum av ikke-kalsifisert koronar plakk i forhold til placebo, samt antall høyrisikoplakk.

Omtrent 1/3 av individer med HIV-infeksjon er samtidig infisert med hepatitt C (25). Forhøyede leverenzymer på grunn av hepatitt C representerer en relativ kontraindikasjon for statinbehandling, og noen bevis tyder på at et statin kan øke hepatitt C-aktiviteten (26). Til slutt trenger HIV-smittede pasienter ofte mange medisiner og har en stor daglig pillebyrde. Overholdelse lider, men har vist seg å bli bedre når enkelttablettregimer reduserer den daglige pillemengden.27 Langtidsvirkende injiserbare antiretrovirale legemidler er under utvikling som en strategi for å redusere pillebyrden og forbedre compliance (28). PCSK9-hemmerinjeksjoner vil passe godt sammen med denne tilnærmingen. Av disse grunnene gir PCSK9-hemmerbehandling fordeler i forhold til statinbehandling i denne unike populasjonen.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) er et nytt humanisert PCSK9 monoklonalt antistoff. I en 24-ukers, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase II-studie, de LDL-C-senkende effektene av bococizumab, administrert hver 2. eller 4. uke hos statinbehandlede voksne med LDL-C ≥80 mg/dL ble vurdert (29). Forsøkspersonene ble randomisert til placebo, bococizumab 50 mg, 100 mg eller 150 mg annenhver uke, eller placebo, bococizumab 200 mg eller 300 mg månedlig. Dosen ble redusert hvis LDL-C var ≤25 mg/dL. Den primære analysen var den placebojusterte behandlingsforskjellen for endringen fra baseline i LDL-C ved uke 12.

Totalt ble 354 pasienter randomisert, 351 fikk studiebehandling og 299 fullførte studien. Bococizumab reduserte LDL-C betydelig over alle doser. Den placebojusterte LDL-C-reduksjonen etter 12 uker for 2-ukers doseringsregime var 34,3 % med 50 mg, 45,1 % for 100 mg og 53,4 % for 150 mg, og for det månedlige doseringsregimet var 27,6 % for 200 mg og 44,9 % for 300 mg. Forekomsten og profilen av bivirkninger var lik på tvers av placebo- og bococizumab-gruppene.

Basert på disse funnene ble 150 mg hver 2. uke valgt som dose for fase III-studier, inkludert denne studien. Fordi multiple doser av bococizumab så høye som 150 mg hver 2. uke og 300 mg hver 4. uke opp til 12 uker var trygge og godt tolererte, var den primære begrunnelsen for dosevalg den farmakokinetiske/farmakodynamiske modellen som spådde LDL-C-endring fra baseline. Basert på populasjons-PK/PD-modellering, er en dose på 150 mg hver 2. uke hos pasienter med bakgrunn av statiner estimert til å tilsvare omtrent 80 % av maksimal respons for LDL-C-senking (-67 %). Forutsatt en gjennomsnittlig LDL-C ved baseline på 100 mg/dL for HIV-infiserte individer, er den gjennomsnittlige absolutte LDL-C-reduksjonen spådd å være omtrent 60 mg/dL.