보코시주맙 HIV 평가(B-HIVE) 연구 (B-HIVE)

죽상동맥경화증으로 인한 심혈관 질환(CVD)은 산업화된 국가에서 계속해서 주요 단일 사망 원인입니다. 높은 혈청 지질 수치, 특히 높은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치는 수많은 역학 연구에 의해 CVD 위험과 강력하고 직접적인 상관관계가 있음이 입증되었습니다. 또한 대규모 전향적 임상 결과 시험에서 LDL-C를 낮추면 심혈관 이환율과 사망률이 감소한다는 사실이 입증되었습니다(1). 170,000명의 참가자로 구성된 26개의 무작위 임상 시험에 대한 메타 분석에 따르면 덜 집중적인 요법에 비해 더 집중적인 스타틴 요법이 관상 동맥 사망 또는 심근 경색을 추가로 13% 감소시키는 것으로 나타났습니다(2).

HIV에 감염된 개체는 죽상동맥경화증의 독특하고 증가하는 하위 집합을 나타냅니다. 항 레트로 바이러스 요법의 출현으로 HIV에 감염된 개인은 이제 생존율이 훨씬 향상되었으며 심혈관 질환을 포함한 노화와 관련된 건강 문제에 직면했습니다. HIV를 가진 개인은 치료 및 억제된 질병의 환경에서도 대조군에 비해 관상 동맥 사건의 비율이 더 높으며 점점 더 많은 문헌에서 그들이 심근 경색, 죽상 동맥 경화증 및 심장 돌연사의 위험이 증가한다는 것을 시사합니다(3-5). 죽상동맥경화증의 많은 측면은 죽상동맥경화증이 있는 감염되지 않은 개인과 비교하여 HIV에 감염된 개인에서 다릅니다. 급성 관상동맥 증후군이 있는 HIV 감염 환자는 다른 급성 관상동맥 증후군 환자에 비해 젊고 남성과 흡연자일 가능성이 더 높으며 HDL-C(고밀도 지단백질-콜레스테롤)가 낮습니다(6). 병태생리학과 관련하여 바이러스 복제, 항레트로바이러스 약물 및 염증은 모두 죽상동맥경화증에 기여합니다(7,8).

HIV 관련 염증은 죽상경화성 지질 이상을 유발하고 항레트로바이러스 요법은 이상지질혈증, 지방이영양증 및 인슐린 저항성과 같은 대사 이상을 발생시킵니다(9,10). 치료받지 않은 HIV 피험자의 8%와 비교하여 프로테아제 억제제를 포함하는 총 콜레스테롤 수치가 240mg/dl을 초과했으며 치료받지 않은 피험자의 15%와 비교하여 40%가 200mg/dl 이상의 트리글리세라이드 수치를 보였습니다(11). 이상지질혈증의 유병률과 중증도는 항레트로바이러스 약물에 따라 다릅니다. (9) 그러나 고중성지방혈증과 낮은 HDL-콜레스테롤은 항레트로바이러스 요법이 등장하기 전부터 HIV 감염과 관련이 있었습니다(12). 총, HDL-C 및 LDL-C는 HIV 감염 시 감소하고, 항레트로바이러스 치료로 총 및 LDL-C 수준은 감염 전 수준으로 증가하는 반면 HDL-C는 낮게 유지됩니다(13).

HIV 감염 환자의 40-50%에서 신체 구성의 이상이 보고되었으며, 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 더 높은 비율이 보고되었습니다(9). 피하 지방 위축증은 일반적으로 얼굴, 팔다리 및 엉덩이에 영향을 미치며 중앙 지방 축적을 동반합니다. 고인슐린혈증도 종종 나타납니다. 대표적인 연구에서 (14) 당뇨병은 지방 축적 또는 지방 위축증이 있는 HIV 감염 성인의 7%에서 나타 났으며, 이는 연령 및 BMI와 일치하는 대조군 피험자의 0.5%와 비교됩니다. 포도당 불내성의 해당 비율은 각각 35%와 5%였습니다(14). 건강한 대조군에 비해 복합 항레트로바이러스 요법으로 치료받은 HIV 감염 남성은 3년의 관찰 기간 동안 당뇨병 발병 가능성이 4배 더 높았습니다(15).

HIV에 감염된 개인의 증가된 심혈관 위험 및 이상지질혈증은 여러 가지 이유로 치료하기 어렵습니다. 스타틴은 감염되지 않은 대조군에 비해 HIV에 감염된 개인에서 LDL-C 수치를 덜 감소시킵니다(16). 피브레이트는 감염되지 않은 대조군에 비해 HIV에 감염된 개인의 트리글리세리드 수치를 덜 감소시킵니다(16). 스타틴과 프로테아제 억제제 사이의 약물-약물 상호작용은 부작용의 위험을 증가시킵니다(17,18). 이러한 상호 작용으로 인해 심바스타틴과 로바스타틴은 프로테아제 억제제를 투여받는 개인에게 금기이며 아토르바스타틴의 용량은 40mg을 초과해서는 안 됩니다(17). 사이토크롬 P450 시스템에 의해 대사되지 않는 로수바스타틴과의 상호작용도 기술되었습니다(19,20).

결과적으로 의사는 스타틴으로 혜택을 볼 수 있는 HIV 감염자 치료를 피하거나 저용량 또는 덜 강력한 스타틴을 사용하여 심혈관 사건 감소 가능성을 줄일 수 있습니다. HIV 감염 환자에서 높은 트리글리세리드 수치는 일반적이며 피브레이트와 항레트로바이러스 요법의 병용은 스타틴을 고려하기 전에도 약물-약물 부작용의 위험을 증가시킵니다.

스타틴 치료는 HIV 피험자의 지질 수치를 적당히 감소시킵니다. SATURN-HIV 시험에서 로수바스타틴 10mg/일에 무작위배정된 72명의 HIV 감염 피험자 중에서 LDL-C는 24주까지 25.3% 감소했습니다(21). 또 다른 연구에서 83명의 HIV 감염 피험자 중 로수바스타틴 10mg과 프라바스타틴 40mg/일은 45일에 LDL-C를 각각 37%와 19% 감소시켰습니다(22). 로수바스타틴 10mg, 아토르바스타틴 10mg 또는 프라바스타틴 40mg/일에 무작위배정된 151명의 HIV 감염 피험자 중에서 LDL-C 감소는 이 용량에서 로수바스타틴에서 더 컸지만, 3가지 스타틴 모두 유의하고 유사하게 hs-CRP 및 티엔에프(23).

스타틴이 HIV 감염 피험자의 죽상동맥경화증 진행에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 사실은 CT 혈관 조영술로 경미한 관상동맥 죽상경화증이 있고 FDG-PET 영상으로 대동맥 염증이 있는 HIV 피험자 40명을 무작위로 아토르바스타틴 20-40 mg/day 또는 위약을 복용하고 12개월(24) 동안 추적 관찰했습니다. 아토르바스타틴은 위약에 비해 석회화되지 않은 관상동맥 플라크 부피와 고위험 플라크의 수를 유의하게 감소시켰습니다.

HIV 감염자의 약 1/3이 C형 간염에 동시 감염됩니다(25). C형 간염으로 인한 상승된 간 효소는 스타틴 요법에 대한 상대적 금기 사항을 나타내며 일부 증거는 스타틴이 C형 간염 활동을 증가시킬 수 있음을 시사합니다(26). 마지막으로, HIV 감염 환자는 종종 많은 약물을 필요로 하고 일일 알약 부담이 큽니다. 순응도는 떨어지지만 단일 정제 요법이 일일 알약 부하를 줄이면 개선되는 것으로 나타났습니다.27 오래 지속되는 주사 가능한 항 레트로 바이러스 약물은 알약 부담을 줄이고 순응도를 향상시키는 전략으로 개발 중입니다 (28). PCSK9 억제제 주사는 이 접근 방식과 잘 맞물릴 것입니다. 이러한 이유로 PCSK9 억제제 요법은 이 독특한 집단에서 스타틴 요법보다 이점을 제공합니다.

Bococizumab(RN316/PF-04950615)은 새로운 인간화 PCSK9 단클론 항체입니다. 24주, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2상 시험에서 LDL-C ≥80mg/dL인 스타틴 치료 성인에서 2주 또는 4주마다 투여된 bococizumab의 LDL-C 저하 효과 평가되었다(29). 대상자는 2주마다 위약, bococizumab 50mg, 100mg 또는 150mg 또는 위약, bococizumab 매월 200mg 또는 300mg으로 무작위 배정되었습니다. LDL-C가 ≤25 mg/dL이면 용량을 줄였습니다. 1차 분석은 12주차에 LDL-C의 베이스라인 대비 변화에 대한 위약 조정 치료 차이였습니다.

전반적으로 354명의 환자가 무작위 배정되었고 351명이 연구 치료를 받았으며 299명이 연구를 완료했습니다. Bococizumab은 모든 용량에서 LDL-C를 유의하게 감소시켰습니다. 위약으로 조정된 12주차 LDL-C 감소율은 2주간 50mg 투여 시 34.3%, 100mg 투여 시 45.1%, 150mg 투여 시 53.4%였으며, 월간 투여 요법의 경우 200mg 투여 시 27.6%, 300mg의 경우 44.9%. 이상반응의 발생률과 양상은 위약군과 보코시주맙군에서 유사했습니다.

이러한 결과를 바탕으로 2주마다 150mg을 본 임상시험을 포함한 3상 시험의 용량으로 선정했습니다. 최대 12주까지 2주마다 150mg, 4주마다 300mg의 bococizumab 다중 용량이 안전하고 내약성이 양호했기 때문에 용량 선택의 주요 근거는 기준선에서 LDL-C 변화를 예측하는 약동학/약력학 모델이었습니다. 집단 PK/PD 모델링에 기초하여, 스타틴 배경의 환자에서 2주마다 150mg의 용량은 LDL-C 저하에 대한 최대 반응의 약 80%(-67%)에 해당하는 것으로 추정됩니다. HIV에 감염된 개인의 기준선에서 평균 LDL C가 100 mg/dL이라고 가정하면 평균 절대 LDL C 감소는 약 60 mg/dL로 예측됩니다.