Bococizumab hiv-evaluatie (B-HIVE) studie (B-HIVE)

Hart- en vaatziekten (HVZ) als gevolg van atherosclerose blijven de belangrijkste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde landen. Talrijke epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat hoge serumlipideniveaus, en vooral hoge low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)-niveaus, sterk en direct correleren met CVD-risico's. Bovendien hebben grote prospectieve klinische uitkomststudies aangetoond dat het verlagen van LDL-C de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlaagt (1). Een meta-analyse van 26 gerandomiseerde klinische onderzoeken met 170.000 deelnemers toonde aan dat intensievere statinetherapie in vergelijking met minder intensieve regimes het aantal sterfgevallen door coronaire hartziekten of hartinfarcten met nog eens 13% zal verminderen (2).

HIV-geïnfecteerde personen vertegenwoordigen een unieke en toenemende subgroep van atherosclerose. Met de komst van antiretrovirale therapie hebben HIV-geïnfecteerde personen nu een veel betere overleving en worden ze geconfronteerd met gezondheidsproblemen die verband houden met veroudering, waaronder hart- en vaatziekten. Individuen met hiv hebben meer coronaire events vergeleken met controles, zelfs in de setting van behandelde en onderdrukte ziekte en een groeiende hoeveelheid literatuur suggereert dat ze een verhoogd risico lopen op myocardinfarct, atherosclerose en plotselinge hartdood (3-5). Veel facetten van atherosclerose verschillen bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde individuen met atherosclerose. HIV-geïnfecteerde patiënten met acute coronaire syndromen zijn jonger en vaker mannen en rokers, met lage hoge dichtheid lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), in vergelijking met andere patiënten met acuut coronair syndroom (6). Met betrekking tot pathofysiologie dragen virale replicatie, antiretrovirale geneesmiddelen en ontsteking allemaal bij aan atherosclerose (7,8).

HIV-geassocieerde ontsteking induceert pro-atherogene lipidenafwijkingen en antiretrovirale therapie leidt tot de ontwikkeling van metabole afwijkingen zoals dyslipidemie, lipodystrofie en insulineresistentie (9,10). waaronder een proteaseremmer had een totaal cholesterolgehalte van meer dan 240 mg/dl, vergeleken met 8% van de onbehandelde hiv-patiënten, en 40% had een triglyceridengehalte van meer dan 200 mg/dl, vergeleken met 15% van de onbehandelde proefpersonen (11). De prevalentie en ernst van dyslipidemie varieert tussen verschillende antiretrovirale geneesmiddelen; (9) hypertriglyceridemie en een laag HDL-cholesterol werden echter in verband gebracht met HIV-infectie, zelfs vóór de komst van antiretrovirale therapie (12). Totaal, HDL-C en LDL-C nemen af ​​op het moment van HIV-infectie, en met antiretrovirale behandeling stijgen de totale en LDL-C-spiegels tot pre-infectieniveaus terwijl HDL-C laag blijft (13).

Afwijkingen in de lichaamssamenstelling zijn gemeld bij 40-50% van de met hiv geïnfecteerde patiënten, met hogere percentages bij degenen die antiretrovirale combinatietherapie kregen (9). Subcutane lipoatrofie treft gewoonlijk het gezicht, de ledematen en de billen en gaat gepaard met centrale vetophoping. Hyperinsulinemie is vaak ook aanwezig. In een representatieve studie (14) was diabetes aanwezig bij 7% van de met hiv geïnfecteerde volwassenen met vetophoping of lipoatrofie, vergeleken met 0,5% van de controlepersonen die qua leeftijd en BMI overeenkwamen. De overeenkomstige percentages van glucose-intolerantie waren respectievelijk 35% en 5% (14). Vergeleken met gezonde controlepersonen hadden hiv-geïnfecteerde mannen die werden behandeld met een combinatie van antiretrovirale therapie 4 keer zoveel kans om diabetes te ontwikkelen gedurende een observatieperiode van 3 jaar (15).

Het verhoogde cardiovasculaire risico en dyslipidemie bij HIV-geïnfecteerde personen is om verschillende redenen moeilijk te behandelen. Statines verlagen de LDL-C-waarden minder bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles (16). Fibraten verlagen de triglyceridenspiegels minder bij HIV-geïnfecteerde individuen in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles (16). Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen statines en proteaseremmers verhogen het risico op bijwerkingen (17,18). Vanwege deze interacties zijn simvastatine en lovastatine gecontra-indiceerd bij personen die proteaseremmers krijgen en de dosis atorvastatine mag niet hoger zijn dan 40 mg (17). Zelfs interacties met rosuvastatine, dat niet wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem, zijn beschreven (19,20).

Als gevolg hiervan kunnen artsen de behandeling van HIV-geïnfecteerde personen die baat zouden hebben bij statines vermijden, of lagere doses of minder krachtige statines gebruiken, waardoor de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen wordt verminderd. Hoge triglyceridenspiegels bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen komen vaak voor, en de combinatie van een fibraat plus antiretrovirale therapie verhoogt het risico op geneesmiddelbijwerkingen, zelfs voordat een statine wordt overwogen.

Behandeling met statines verlaagt de lipideniveaus bescheiden bij hiv-patiënten. Van de 72 met hiv geïnfecteerde proefpersonen in de SATURN-HIV-studie, gerandomiseerd naar rosuvastatine 10 mg/dag, was het LDL-C in week 24 met 25,3% gedaald (21). In een ander onderzoek onder 83 hiv-geïnfecteerde proefpersonen verlaagden rosuvastatine 10 mg en pravastatine 40 mg/dag LDL-C met respectievelijk 37% en 19% na 45 dagen (22). Van de 151 hiv-geïnfecteerde proefpersonen die gerandomiseerd waren naar rosuvastatine 10 mg, atorvastatine 10 mg of pravastatine 40 mg/dag, waren de LDL-C-verlagingen groter met rosuvastatine bij deze dosis, maar alle 3 de statines verlaagden significant en vergelijkbaar de serumspiegels van hs-CRP en TNF (23).

Dat statines de evolutie van atherosclerose bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen gunstig zouden kunnen beïnvloeden, wordt gesuggereerd door een recent onderzoek waarbij 40 hiv-proefpersonen met milde coronaire atherosclerose door CT-angiografie en aorta-ontsteking door FDG-PET-beeldvorming werden gerandomiseerd naar atorvastatine 20-40 mg/dag of placebo en werden gedurende 12 maanden gevolgd (24). Atorvastatine verminderde het volume van niet-verkalkte coronaire plaques significant in vergelijking met placebo, evenals het aantal risicovolle plaques.

Ongeveer 1/3 van de personen met een HIV-infectie is mede-geïnfecteerd met hepatitis C (25). Verhoogde leverenzymen als gevolg van hepatitis C vormen een relatieve contra-indicatie voor statinetherapie, en er zijn aanwijzingen dat een statine de hepatitis C-activiteit zou kunnen verhogen (26). Ten slotte hebben HIV-geïnfecteerde patiënten vaak veel medicijnen nodig en hebben ze dagelijks een grote pillast. De naleving lijdt eronder, maar er is aangetoond dat het verbetert wanneer regimes van één tablet de dagelijkse hoeveelheid pillen verminderen.27 Langwerkende injecteerbare antiretrovirale geneesmiddelen zijn in ontwikkeling als een strategie om de pillast te verminderen en de therapietrouw te verbeteren (28). PCSK9-remmerinjecties zouden goed passen bij deze aanpak. Om deze redenen biedt PCSK9-remmertherapie voordelen ten opzichte van statinetherapie in deze unieke populatie.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) is een nieuw gehumaniseerd PCSK9 monoklonaal antilichaam. In een 24 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-studie werden de LDL-C-verlagende effecten van bococizumab, elke 2 of 4 weken toegediend bij met statines behandelde volwassenen met LDL-C ≥80 mg/dL werd beoordeeld (29). Proefpersonen werden gerandomiseerd naar placebo, bococizumab 50 mg, 100 mg of 150 mg elke 2 weken, of placebo, bococizumab 200 mg of 300 mg per maand. De dosis werd verlaagd als LDL-C ≤25 mg/dL was. De primaire analyse was het voor placebo gecorrigeerde behandelingsverschil voor de verandering ten opzichte van baseline in LDL-C in week 12.

In totaal werden 354 patiënten gerandomiseerd, 351 kregen een studiebehandeling en 299 voltooiden de studie. Bococizumab verlaagde LDL-C significant bij alle doses. De voor placebo gecorrigeerde LDL-C-verlaging na 12 weken voor het 2-wekelijkse doseringsschema was 34,3% met 50 mg, 45,1% voor 100 mg en 53,4% voor 150 mg, en voor het maandelijkse doseringsschema was 27,6% voor 200 mg en 44,9% voor 300 mg. De incidentie en het profiel van bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de placebo- en bococizumab-groepen.

Op basis van deze bevindingen werd 150 mg elke 2 weken gekozen als dosis voor fase III-onderzoeken, waaronder dit onderzoek. Omdat meerdere doses bococizumab tot 150 mg elke 2 weken en 300 mg elke 4 weken tot 12 weken veilig waren en goed werden verdragen, was de belangrijkste reden voor de dosiskeuze het farmacokinetische/farmacodynamische model dat de LDL-C-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voorspelde. Op basis van populatie PK/PD-modellering wordt geschat dat een dosis van 150 mg elke 2 weken bij patiënten met een achtergrond van statines gelijk is aan ongeveer 80% van de maximale respons voor LDL-C-verlaging (-67%). Uitgaande van een gemiddeld LDL-C bij baseline van 100 mg/dL voor HIV-geïnfecteerde personen, wordt voorspeld dat de gemiddelde absolute LDL-C-verlaging ongeveer 60 mg/dL zal zijn.