Исследование бокоцизумаба по оценке ВИЧ (B-HIVE) (B-HIVE)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вызванные атеросклерозом, продолжают оставаться ведущей единственной причиной смерти в промышленно развитых странах. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что высокие уровни липидов в сыворотке крови, и особенно высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), сильно и напрямую коррелируют с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, крупные проспективные клинические исследования показали, что снижение уровня холестерина ЛПНП снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (1). Метаанализ 26 рандомизированных клинических исследований с участием 170 000 человек показал, что более интенсивная терапия статинами по сравнению с менее интенсивными схемами снижает смертность от коронарных артерий или инфаркт миокарда еще на 13% (2).

ВИЧ-инфицированные представляют собой уникальную и растущую группу пациентов с атеросклерозом. С появлением антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных значительно улучшилась выживаемость, и они сталкиваются с проблемами со здоровьем, связанными со старением, включая сердечно-сосудистые заболевания. Люди с ВИЧ имеют более высокие показатели коронарных событий по сравнению с контрольной группой даже в условиях лечения и подавления заболевания, и растущий объем литературы свидетельствует о том, что они подвержены повышенному риску инфаркта миокарда, атеросклероза и внезапной сердечной смерти (3-5). Многие аспекты атеросклероза у ВИЧ-инфицированных отличаются от таковых у неинфицированных людей с атеросклерозом. ВИЧ-инфицированные пациенты с острым коронарным синдромом моложе и чаще являются мужчинами и курильщиками с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) по сравнению с другими пациентами с острым коронарным синдромом (6). Что касается патофизиологии, репликация вируса, антиретровирусные препараты и воспаление способствуют развитию атеросклероза (7,8).

Воспаление, связанное с ВИЧ, вызывает проатерогенные липидные нарушения, а антиретровирусная терапия приводит к развитию метаболических нарушений, таких как дислипидемия, липодистрофия и резистентность к инсулину (9,10). включая ингибитор протеазы, уровень общего холестерина превышал 240 мг/дл по сравнению с 8% нелеченых субъектов с ВИЧ, а у 40% уровень триглицеридов превышал 200 мг/дл по сравнению с 15% у нелеченых субъектов (11). Распространенность и тяжесть дислипидемии различаются для разных антиретровирусных препаратов; (9) однако гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП были связаны с ВИЧ-инфекцией еще до появления антиретровирусной терапии (12). Общий уровень ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП снижается во время ВИЧ-инфекции, а при антиретровирусном лечении уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП повышаются до уровня, предшествующего заражению, в то время как ХС-ЛПВП остается низким (13).

Отклонения в составе тела были зарегистрированы у 40-50% ВИЧ-инфицированных пациентов, причем чаще у тех, кто получал комбинированную антиретровирусную терапию (9). Подкожная липоатрофия обычно поражает лицо, конечности и ягодицы и сопровождается центральным накоплением жира. Часто также присутствует гиперинсулинемия. В репрезентативном исследовании (14) диабет присутствовал у 7% ВИЧ-инфицированных взрослых с накоплением жира или липоатрофией по сравнению с 0,5% контрольных субъектов того же возраста и ИМТ. Соответствующие показатели непереносимости глюкозы составили 35% и 5% соответственно (14). По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы у ВИЧ-инфицированных мужчин, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, вероятность развития диабета в течение 3-летнего периода наблюдения была в 4 раза выше (15).

Повышенный сердечно-сосудистый риск и дислипидемия у ВИЧ-инфицированных трудно поддаются лечению по нескольким причинам. Статины в меньшей степени снижают уровень холестерина ЛПНП у ВИЧ-инфицированных по сравнению с неинфицированным контролем (16). Фибраты меньше снижают уровень триглицеридов у ВИЧ-инфицированных людей по сравнению с неинфицированным контролем (16). Лекарственные взаимодействия между статинами и ингибиторами протеазы повышают риск побочных эффектов (17,18). Из-за этих взаимодействий симвастатин и ловастатин противопоказаны лицам, получающим ингибиторы протеазы, а доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (17). Описаны даже взаимодействия с розувастатином, который не метаболизируется системой цитохрома Р450 (19, 20).

Как следствие, врачи могут избегать лечения ВИЧ-инфицированных лиц, которым могут быть полезны статины, или использовать более низкие дозы или менее сильнодействующие статины, что снижает вероятность снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Высокие уровни триглицеридов у ВИЧ-инфицированных являются обычным явлением, а комбинация фибратов и антиретровирусной терапии увеличивает риск нежелательных явлений, даже до рассмотрения вопроса о статинах.

Лечение статинами незначительно снижает уровень липидов у ВИЧ-инфицированных. Среди 72 ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании SATURN-HIV, рандомизированных для приема розувастатина в дозе 10 мг/сут, уровень холестерина ЛПНП снизился на 25,3% к 24-й неделе (21). В другом исследовании у 83 ВИЧ-инфицированных пациентов прием розувастатина в дозе 10 мг и правастатина в дозе 40 мг/сут снижал уровень холестерина ЛПНП на 37% и 19% соответственно через 45 дней (22). Среди 151 ВИЧ-инфицированного субъекта, рандомизированного для приема розувастатина в дозе 10 мг, аторвастатина в дозе 10 мг или правастатина в дозе 40 мг/сут, снижение ХС-ЛПНП было выше при приеме розувастатина в этой дозе, но все 3 статина достоверно и сходным образом снижали уровни вч-СРБ и ФНО (23).

То, что статины могут благоприятно влиять на развитие атеросклероза у ВИЧ-инфицированных, подтверждается недавним исследованием, в котором 40 ВИЧ-инфицированных пациентов с легким коронарным атеросклерозом по данным КТ-ангиографии и воспалением аорты по данным ФДГ-ПЭТ были рандомизированы для приема аторвастатина в дозе 20-40 мг/день или плацебо и наблюдались в течение 12 месяцев (24). Аторвастатин значительно уменьшал объем некальцифицированных коронарных бляшек по сравнению с плацебо, а также количество бляшек высокого риска.

Приблизительно 1/3 людей с ВИЧ-инфекцией коинфицированы гепатитом С (25). Повышенный уровень печеночных ферментов вследствие гепатита С представляет собой относительное противопоказание к терапии статинами, и некоторые данные свидетельствуют о том, что статины могут повышать активность гепатита С (26). Наконец, ВИЧ-инфицированные пациенты часто нуждаются во многих лекарствах и ежедневно принимают большое количество таблеток. Приверженность страдает, но, как было показано, улучшается, когда режимы с одной таблеткой снижают суточную дозу таблеток.27 В настоящее время разрабатываются инъекционные антиретровирусные препараты длительного действия в качестве стратегии снижения нагрузки на таблетки и улучшения соблюдения режима лечения (28). Инъекции ингибитора PCSK9 хорошо сочетаются с этим подходом. По этим причинам терапия ингибиторами PCSK9 имеет преимущества перед терапией статинами в этой уникальной популяции.

Бокоцизумаб (RN316/PF-04950615) представляет собой новое гуманизированное моноклональное антитело к PCSK9. В 24-недельном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы II изучалось снижение уровня холестерина ЛПНП при приеме бокоцизумаба каждые 2 или 4 недели у взрослых, получавших статины, с уровнем холестерина ЛПНП ≥80 мг/дл. был оценен (29). Субъекты были рандомизированы в группу плацебо, бокоцизумаб 50 мг, 100 мг или 150 мг каждые 2 недели, или плацебо, бокоцизумаб 200 мг или 300 мг ежемесячно. Дозу уменьшали, если уровень холестерина ЛПНП был ≤25 мг/дл. Первичным анализом была разница лечения с поправкой на плацебо для изменения по сравнению с исходным уровнем Х-ЛПНП на 12-й неделе.

Всего было рандомизировано 354 пациента, 351 получили исследуемое лечение и 299 завершили исследование. Бокицизумаб значительно снижал уровень холестерина ЛПНП во всех дозах. Скорректированное на плацебо снижение уровня холестерина ЛПНП через 12 недель для 2-недельного режима дозирования составило 34,3% для 50 мг, 45,1% для 100 мг и 53,4% для 150 мг, а для ежемесячного режима дозирования 27,6% для 200 мг и 44,9% для 300 мг. Частота и профиль нежелательных явлений были одинаковыми в группах плацебо и бокоцизумаба.

На основании этих результатов в качестве дозы для испытаний фазы III, включая это испытание, была выбрана доза 150 мг каждые 2 недели. Поскольку многократные дозы бокоцизумаба, достигающие 150 мг каждые 2 недели и 300 мг каждые 4 недели до 12 недель, были безопасными и хорошо переносимыми, основным основанием для выбора дозы была фармакокинетическая/фармакодинамическая модель, предсказывающая изменение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным уровнем. Основываясь на популяционном моделировании фармакокинетики/фармакопеи, доза 150 мг каждые 2 недели у пациентов на фоне приема статинов оценивается как эквивалентная примерно 80% максимального ответа на снижение Х-ЛПНП (-67%). Предполагая, что средний уровень холестерина ЛПНП на исходном уровне составляет 100 мг/дл для ВИЧ-инфицированных, прогнозируется, что среднее абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП составит примерно 60 мг/дл.